PIK3CA突变在EGFR-TKI原发和耐药肺腺癌患者中的作用

阳光56

为了探索PIK3CA突变对于肺腺癌患者临床特征和EGFR-TKIs的治疗反应的影响，本研究检测了肺腺癌患者PIK3CA和EGFR突变，并分析他们的临床效果。收集了1029位患者的手术切除肿瘤组织、支气管镜活检或刷片和胸水标本，用RT-PCR和一代测序技术来检测他们的PIK3CA和EGFR突变情况。在未经EGFR-TKIs治疗的患者中，PIK3CA突变的比例为1.8%（14/760）。12位患者同时具有PIK3CA和EGFR突变。在344位EGFR-TKI治疗后的患者，PIK3CA突变阳性与突变阴性患者中，他们的治疗反应率（p=0.406）和无进展生存期（p=0。401）均无明显差异。在EGFR-TKIs获得性耐药患者中PIK3CA突变频率并不高于未经EGFR-TKIs治疗患者 (2.9% (6/207) vs. 1.8%; p = 0.344)。在74位有配对标本（EGFR-TKIs治疗前和耐药后）患者中，只有一位（1.8%）患者出现了获得性PIK3CA （E545K）突变，同时他也具有获得性 EGFR （T790M）突变。总体来说，肺腺癌患者PIK3CA突变可能与EGFR-TKIs原发耐药无关，同时因为EGFR-TKIs治疗导致的获得性PIK3CA突变也非常罕见。

结果
肿瘤标本收集：从2005年6月到2014年7月，本研究收集了1068位肺腺癌患者的1668份组织标本。其中包括171例手术标本，53例支气管镜活检标本，42例支气管镜刷片标本和1402例恶性胸水标本（MPE）。本研究入组的1029位患者，344位患者收集到了EGFR-TKIs治疗后的标本，760位患者收集到治疗前标本，具体如图1所示。

图1：患者选择流程图

未经EGFR-TKIs治疗的肺腺癌患者临床特征：在这760位患者中，382（50.3%）位为女性，532位（70.0%）不吸烟，中位年龄为66.3岁，临床特征如表1所示。其中 485 (63.8%)位患者具有 EGFR 突变和14 (1.8%)位患者有 PIK3CA 突变。PIK3CA 突变类型包括 2 c.1624G > A (p.E542K)，7 c.1633G > A (p.E545K)，1 c.1633G > C (p.E545Q)和 4 c.3140A > G(p.H1047R)四种。PIK3CA突变状态与标本无关（p=0.239），除了初诊的肿瘤分期以外，PIK3CA的突变状态与其他临床特征无明显相关性（表1）。在14位PIK3CA患者中，有12位患者同时具有EGFR突变。

表1 EGFR-TKIs治疗前肺腺癌患者特征


EGFR突变肺腺癌患者经EGFR-TKI治疗的反应率和PFS：为了评估PIK3CA突变在EGFR-TKI治疗的反应率，这部分主要关注344位经过EGFR-TKIs治疗并有治疗前标本的肺腺癌患者。
这些患者中有223位接受吉非替尼治疗，107位接受厄洛替尼治疗，14位接受阿法替尼治疗，他们最大治疗反应率为270（78.5%）位患者PR，19位患者SD，55位PD。中位PFS为8.8个月(95%置信区间：7.9 – 9.7个月)。在这344位患者中，其中有6位PIK3CA突变阳性。有无PIK3CA突变与临床特征无关（表2）。

表2 具有EGFR敏感突变的经EGFR-TKIs治疗后患者的临床特征

PIK3CA突变患者与未突变的PFS也无统计学差异，OS也未有统计学差异：如下图1所示：

图2 EGFR敏感突变的患者经EGFR-TKIs治疗后的PFS与OS

获得性耐药的肺腺癌患者的临床特征:通过对207位EGFR-TKIs耐药后患者的标本进行检测，PIK3CA突变与特定的TKIs药物也无相关性。对比治疗前后标本中PIK3CA突变频率，也无相关性（表3）。

表3 耐药后患者的临床特征

EGFR-TKIs耐药后与治疗前配对组织标本中PIK3CA突变：74例患者具有耐药后与治疗前配对标本，31/74(41.9%)有T790M突变。只有1位患者（1.4%）在经过阿法替尼治疗16.1个月后胸水标本中出现PIK3CA c.1633G > A (p.E545K)和T790M突变。

结论
肺腺癌患者PIK3CA突变可能与EGFR-TKIs原发耐药无关，同时因为EGFR-TKIs治疗导致的获得性PIK3CA突变也非常罕见。