整合素表达变化在乳腺癌发生及发展中的作用研究进展

阳光56

世界卫生组织统计显示，乳腺癌是导致全球妇女癌症死亡的主要原因，是严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见恶性肿瘤之一，每年世界范围内罹患乳腺癌的女性高达１３０多万，且其发病率有逐年上升的趋势。
整合素是细胞表面受体的主要家族，介导细胞和细胞外基质的黏附，并接受、转导级联信号和调节细胞的生存、运动、增殖等生物学过程，在癌症的进展过程中发挥关键作用。已有文献报道，乳腺癌的发生、发展与组织中整合素的表达水平密切相关。我们就整合素在乳腺癌中作用的研究进展作一综述。

一、整合素的结构及功能
整合素是由α和β两个亚基在细胞表面以非共价键连接形成的异源二聚体，为跨膜糖蛋白，可作为细胞外基质分子的受体。在人类基因组中已发现由１８种α亚基和８种β亚基组合成２４种不同的整合素。每种亚基都是由一个长的胞外结构域，一个跨膜结构域和一个短的胞内结构域构成（β４除外，其胞内结构域较长）。
整合素的胞外配体主要包括纤维连接蛋白、层黏连蛋白、玻璃黏连蛋白、骨桥蛋白、胶原蛋白等基质蛋白和一些细胞表面分子、可溶性蛋白等。整合素可通过其胞外结构域识别配体上特异的氨基酸序列，如：精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸（ＲＧＤ）序列，与细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）蛋白或其他胞外配体结合，介导细胞之间的黏附。另外，整合素也可通过胞内结构域与细胞骨架相关蛋白作用，介导ＥＣＭ－细胞骨架的跨膜连接，激活许多胞内信号通路，调节细胞的生物学行为。
整合素除了调节细胞形态、极化和运动之外，还能通过其黏附及信号转导功能来调节疾病的进展，包括：细胞增殖、恶变、存活、分化、肿瘤浸润及转移等。研究表明肿瘤微环境中的癌细胞及内皮细胞均高度表达整合素，其中整合素αｖβ３，αｖβ５，α５β１，α６β４，α４β１及αｖβ６在肿瘤细胞中的表达会促进疾病的发展，而整合素α２β１表达增加时，则会抑制肿瘤细胞的播散。

二、整合素在乳腺癌组织中的表达
在上皮细胞恶性肿瘤的发生和发展中，整合素表达水平改变，进而影响肿瘤细胞的迁移、增殖和存活。乳腺癌是一种典型的上皮来源的肿瘤，两种整合素α６β４和αｖβ３被发现在乳腺癌的发展和转移中起特殊作用。在肿瘤较大、组织学分级较高的乳腺癌中，整合素α６β４表达增加，且患者生存率降低，而在αｖβ３表达增加的乳腺癌中，骨转移率则增加。研究表明ＨＥＲ２／ｎｅｕ和α６β４整合素的相互作用可以促进肿瘤细胞的浸润，β４整合素有助于乳腺肿瘤中ＨＥＲ２／ｎｅｕ的上调，这表明在乳腺癌中ＨＥＲ２／ｎｅｕ和整合素之间具有强烈的相关性。Ａｒｉｈｉｒｏ等发现，在乳腺癌中α９β１整合素呈胞质表达，而αｖβ６则呈胞膜表达，且两者表达率不同，提示整合素在肿瘤中的表达是复杂的，同一种肿瘤中不同的整合素表达不相同。Ｚｕｔｔｅｒ等发现，整合素α２β１在乳腺癌中重新表达可以逆转这些癌细胞的恶性性质，这表明α２β１可作为一个肿瘤抑制剂发挥作用。

三、整合素在乳腺癌中的作用
１．整合素与信号转导：整合素是细胞表面重要的兼具黏附和信号转导功能的受体。通过胞外域与ＥＣＭ，胞内段与细胞骨架、信号转导分子等相结合，介导细胞内外之间的双向信号传递。一方面，细胞内信号与整合素作用，使其活化，调节整合素与胞外配体的亲和力，这是由内向外的信号转导过程（ｉｎｓｉｄｅ－ｏｕｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）；另一方面，整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内，导致细胞骨架重组、基因表达和细胞分化等，这是由外向内的信号转导过程（ｏｕｔｓｉｄｅ－ｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇ）。这在调节细胞生物学功能中起着重要作用。整合素以２种构型存在：失活型（低亲和力状态）和激活型（高亲和力状态）。整合素以失活型存在时，在胞内域近膜段，α亚基与β亚基间形成盐键紧密结合，胞内域激活的关键位点被封闭。在胞内－胞外信号转导中，细胞内的激活物如踝蛋白与整合素β亚基结合，破坏α亚基与β亚基间的盐键，导致整合素被激活，使其与配体的亲和力增高，从而将胞内信号传递至胞外。整合素在没有与ＥＣＭ的配体结合时分散在细胞表面，一旦与胞外配体结合，整合素发生簇集，形成多聚体与胞内信号分子联系，介导信号转导，从而将信号由胞外传递至胞内。信号由胞外传到胞内的途径主要为两条：（１）对黏着斑蛋白激酶（ｆｏｃａｌ ａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）的激活。整合素刺激ＦＡＫ发生酪氨酸磷酸化，磷酸化的ＦＡＫ通过与Ｓｒｃ家族蛋白的色氨酸同源区域连接，进一步与胞内其他信号蛋白发生反应，形成的复合物通过与各种蛋白激酶产生激酶链反应影响乳腺癌细胞的增殖和转移。（２）对整合素连接蛋白激酶（ｉｎｔｅｇｒｉｎ－ｌｉｎｋｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＩＬＫ）的激活。ＩＬＫ也是一种酪氨酸激酶，可与整合素β１、β３的胞内区相连，并与整合素相互调节。Ｍｏｎｇｒｏｏ等发现一种可抑制ＩＬＫ的衔接蛋白ｂｅｔａ－ｐａｒｖｉｎ在乳腺癌细胞中是下调的；Ａｋｈｔａｒ和Ｓｔｒｅｕｌｉ在乳腺上皮细胞中发现，ＩＬＫ在连接整合素及管腔形成中起关键作用。整合素通过这些信号途径把细胞外的信号传入细胞内，再通过激酶链（ＭＡＰＫ／ＪＮＫ）传入细胞核，调节ｍＲＮＡ的转录和蛋白质的表达。
２．整合素与细胞黏附：肿瘤细胞黏附能力的改变是肿瘤侵袭转移最微妙的环节之一。一方面，肿瘤细胞从原发部位脱落需降低其黏附力；另一方面，肿瘤细胞种植到继发部位需增加其黏附力，因此，黏附和去黏附都有可能促进转移。而整合素的一大特征就是可以通过改变与配体连接的亲和力迅速改变细胞的黏附能力。肿瘤生成的早期主要是降低整合素与基底膜或ＥＣＭ蛋白的黏附力，使肿瘤细胞间的黏附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落；肿瘤细胞进入血液循环后，整合素表达增强，肿瘤细胞与宿主细胞间的黏附增加，促进肿瘤的种植转移。研究表明，在转移性乳腺癌中，整合素α２β１、α３β１、α６β１、αｖβ１和αｖβ５的表达降低，使肿瘤细胞与基底膜的黏附作用降低，从而使肿瘤细胞易于脱落，而α３β１的表达增加，则可促进肿瘤细胞与淋巴结基底膜的黏附，促进乳腺癌的淋巴结转移。细胞外基质是肿瘤侵袭的屏障，金属蛋白酶在基质降解、破坏中起重要作用，在ＭＣＦ７乳腺癌细胞中整合素与金属蛋白酶共同表达，导致细胞外基质溶解，促进肿瘤侵袭转移。日本学者近期研究发现，β１整合素在肿瘤细胞集团转移中起重要作用。而整合素α６β４在肿瘤进展中也可能起关键作用，其可能参与了调节乳腺癌迁移、侵袭的关键信号通路。整合素α６β４可与ｅｒｂＢ２结合形成α６β４－ｅｒｂＢ２复合物，增强了信号转导和转录激活因子３和ｃ－Ｊｕｎ的功能，分别导致上皮黏附、极性的瓦解及过度增生，从而诱导乳腺肿瘤形成和肿瘤细胞浸润。
３．整合素与血管生成：血管生成在乳腺癌的进展中发挥了基础性的作用。有研究表明，肿瘤内微血管密度是乳腺癌发病状况的一个预后指标。整合素表达于血管内皮细胞的有腔面和无腔面，介导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成。研究显示，整合素α１β１、α２β１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８等都能在肿瘤血管生成过程中发挥作用，其中αｖβ３和αｖβ５整合素的作用尤为重要。Ｅｌｉｃｅｉｒｉ和Ｃｈｅｒｅｓｈ发现αｖβ３整合素介导碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＢＦＧＦ）诱导血管生成，其机制可能是：ＢＦＧＦ刺激内皮细胞，使αｖβ３整合素表达升高，αｖβ３与ＥＣＭ的配体结合，通过胞外的信号转导激活ＭＡＰＫ系统，使内皮细胞出现增殖、分化和迁移，进而形成新生血管。而αｖβ５整合素则是通过血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）通路来参与血管生成的。拮抗αｖβ５整合素的单克隆抗体不能抑制ＢＦＧＦ诱发的血管生成，而仅对ＶＥＧＦ诱导的血管生成有抑制作用。Ｍａｘ等也发现，αｖβ３在乳腺癌的血管生成时表达增加，进一步提示整合素参与肿瘤血管生成，促进转移。
４．整合素与细胞凋亡：肿瘤的形成中的关键因素是凋亡不能正常启动。整合素具有抑制和启动凋亡的双重能力，依赖细胞与其周围环境中ＥＣＭ的相互作用实现。当整合素与ＥＣＭ的配体结合时，可以传递生存信号，促进细胞生存，抑制凋亡；没有与配体结合的整合素则可以促进促凋亡级联信号的产生，促进细胞凋亡。整合素与配体连接后，可以通过几个机制来增强细胞存活，包括ｂｃｌ－２的表达增加、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ信号通路的激活、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）信号通路的激活以及ｐ５３的失活。例如：细胞通过α５β１与纤维连接蛋
白结合或通过αｖβ３与玻璃黏连蛋白结合后，ｂｃｌ－２转录水平升高，进而抑制细胞凋亡。在ＭＤＡ－ＭＢ－２３１细胞中，骨桥蛋白被敲除后可抑制αｖβ３的表达，并进一步抑制ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路，从而增加凋亡。另有研究证明，如果抑制αｖβ３整合素，使其不能与配体结合，则ｐ５３基因被激活，诱导内皮细胞凋亡。
５．整合素的靶向治疗：作为细胞与ＥＣＭ间黏附的主要受体，整合素在靶向治疗乳腺癌中具有重要作用。研究表明，抑制或阻滞某些整合素能够抑制肿瘤的生长、进展或转移。临床上β１整合素高表达的乳腺癌患者预后不良，对放化疗耐受，应用单克隆抗体阻断整合素β１的作用，则可诱导乳腺癌细胞生长抑制、分化程度增高、极性恢复等表型逆转的现象产生。Ｂｒｏｏｋｓ等在小鼠模型中证明，用整合素αｖβ３单克隆抗体封闭抗原可显著降低乳腺肿瘤血管生成和转移，从而可以抑制乳腺癌的侵袭。Ｂａｒｔｓｃｈ等的研究结果表明，在相同的乳腺癌细胞系中采用不同的整合素抗体和在不同的乳腺癌细胞系中采用相同的整合素抗体，癌细胞黏附和迁移能力改变均不相同，提示基于对抗整合素受体的乳腺癌的靶向治疗，应采用多种制剂共同作用的策略。因此，对整合素的进一步研究也可为治疗乳腺癌转移提供新的方法和途径。

四、结论
乳腺癌的发生是一个多因素、多步骤的综合过程，发病机制非常复杂，其中肿瘤细胞黏附能力改变起重要作用，是目前研究的热点。整合素作为一种黏附分子，其不同的亚型在乳腺癌中的表达不同，可与多种受体结合，通过不同的作用机制参与乳腺癌的发生发展过程。随着对这些作用机制的进一步研究，针对整合素的靶向治疗将成为乳腺癌治疗的一种新的方式。
参考文献（略）
本文转自《中华病理学杂志》Chinese Journal of Pathology--２０１５年４月第４４卷第４期

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