胃肠胰神经内分泌肿瘤的研究探索

阳光56

神经内分泌肿瘤（NENs）是一种起源于全身各脏器神经内分泌系统的高度异质性肿瘤，发病部位以胃肠道和胰腺最为常见。美国SEER数据库分析显示，近年NENs发病率逐年上升，已超过其他类恶性肿瘤，引致人们对该类疾病关注度持续升高，相关研究也越来越深入，欧洲在胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治方面引领着国际步伐，中国近年也极为关注该类疾病，但由于其来源多系统、多器官，临床病理治疗复杂等，对该类疾病的诊治仍处于起步探索阶段，许多问题并未解决，临床难题仍困扰着医师。

1、NENs诊断的探索
NENs诊断的探索对该类疾病的认识从其命名过程可见一斑，一个世纪以来，经历了Karzinoide瘤——类癌——APUD瘤，直至2000年，WHO将该类肿瘤统一命名为神经内分泌瘤（NET），并且根据分化程度分为低度恶性分化好的NET、侵袭性分化好的NET、分化差的神经内分泌癌以及内外分泌混合型肿瘤，2010年WHO又进行了修订，纳入Ki-67指数和核分裂像统一分级，至此在世界范围内对该类疾病的命名有了基本的统一，在一定程度上解决了命名混乱问题，为国际间交流和临床研究的开展奠定了基础。但同时也带来了新的疑问，包括：新的分级标准中依据Ki-67指数和核分裂像进行分级，对这两项指标的判断即使在欧洲不同的病理医生之间也存在差异，而且还受到标本取材（手术标本/活检标本；原发灶/转移灶）的影响，尽管病理专业制定了相关标准，但如何准确分级仍然困扰着临床医生；分级界值是以5%还是2%做为G1/2的界限更利于临床应用产生了争议；而新的WHO分级标准将Ki-67指数>20%都归为G3/NEC范畴，相比于2000年的分级标准，弱化了肿瘤形态学分化程度的作用，多项研究提示G3中存在高度的异质性，中国神经内分泌肿瘤病理专家共识也提出了“高增殖NET”的概念；另外也发现即使相同的Ki-67指数或核分裂像仍可显示出不同的生物学行为，甚至同一患者肿瘤快速进展时组织标本中并未出现Ki-67指数或核分裂像的明显增加，提示在肿瘤增殖过程中还存在其他因素发挥着重要作用。而临床研究也发现肿瘤原发部位的不同影响治疗反应，面对如此多的问题，一方面需要继续对现有标准进行研究和完善，另一方面也需要寻找其他与该类疾病预后和治疗相关的客观指标。

尽管发生于全身各部位的该类肿瘤同归为NENs范畴，但表现的功能状态不同，不同部位肿瘤特点和生物学行为也存在很大差异，如胃NEN就存在4类不同的亚型，各型之间的发病原因、镜下表现、治疗方式以及预后差别甚大，发生于胰腺的NENs同样存在多种不同类型，包括胰岛细胞瘤、胰高血糖素瘤以及无功能肿瘤等，对治疗的选择各不相同；另外肿瘤的临床表现也受到原发部位的解剖结构的影响，因此对该类疾病的诊治除了考虑其共性外，还需兼顾不同部位的个性，需要在这方面开展更多的研究。

2、NENs治疗的探索
NENs治疗的探索由于胃肠胰NENs的高度异质性，该类疾病治疗的复杂程度也远超胃癌、肠癌等其他恶性肿瘤，治疗选择受多种因素影响，包括患者症状、肿瘤的功能状态、原发部位、肿瘤分级、分期、转移部位、生长抑素受体表达情况、肿瘤增长速度等。现阶段涉及NENs治疗的手段主要包括药物治疗（生长抑素类似物、靶向药物和化疗）、局部治疗（姑息手术、消融、介入栓塞等）以及肽受体介导的靶向放射性核素治疗（PRRT）等。如何根据这些因素合理的选择治疗手段是临床医生面临的最大困扰。

手术对于神经内分泌肿瘤仍然是唯一的治愈手段，对于可以手术切除的局限期NENs仍然首选手术治疗，术后治疗无论是对于低级别G1/2的NENs，还是高级别G3 NENs，术后治疗均缺少循证医学证据。而对于部分低级别晚期或转移性NENs（G1/2），姑息手术也是一种重要的治疗方式，功能性肿瘤可以通过姑息手术控制症状，非功能性肿瘤也可以通过姑息治疗减轻肿瘤负荷，延长生存期，但对于适应证、禁忌证以及手术方式的把握目前主要还是参考一些回顾性研究，仍缺少高水平的循证医学证据，有待于进一步完善。

药物治疗的作用一方面针对功能性肿瘤控制症状，另一方面则是控制肿瘤发展，后者是目前NENs研究的热点，也是未来发展的最主要方向。近些年随着生长抑素类似物（长效奥曲肽和兰瑞肽）、mTOR抑制剂依维莫司以及舒尼替尼相关临床研究取得的进步，为临床医生在G1/2 NETs的治疗提供了更多选择，但同时也带来了新的问题，这部分肿瘤生长往往比较缓慢，而无论是生长抑素类似物还是靶向药物的主要作用都是控制肿瘤生长，但客观有效率很低（5%左右），多项研究并未显示出总生存的优势，而且部分药物的不良反应发生率很高，用药之后给患者生活质量带来影响，此种情况下，用药时机该如何把握?何种患者获益?部分生长慢的患者是否可以选择观察?如果选择观察，观察期限该如何限定?诸如此类就成为首次接诊患者需要考虑的问题。而决定开始治疗后，又要面临如何在这几种药物中再行选择，是联合用药还是単药，先后次序如何，在治疗过程中如何安排与局部治疗的结合以最大限度地延长患者生存时间等问题。在现有治疗失败后，很多NENs患者往往身体情况还很好，后续治疗选择更加困难，尽管多种药物包括贝伐珠单抗以及链脲霉素、替莫唑胺、达卡巴嗪、卡培他滨等化疗药物在低级别NETs的小样本研究中显示出一定的疗效，但均缺少高水平随机研究证据。而对于晚期高级别分化差的NEC患者，目前更是缺少直接证据，主要治疗仍是参照小细胞肺癌铂类为基础的化疗方案（EP或IP）作为首选一线治疗方案，而二线治疗目前仍然没有很好的推荐。另外由于G3 NENs存在高度异质性，一部分患者的生物学行为更接近于G2 NETs，铂类方案疗效差，尽管目前已经认识到这一问题，但如何界定这部分患者、对这部分患者选择何种治疗目前尚无任何证据参考，未来研究任务艰巨。

总之，NENs无论是药物治疗，还是局部治疗；无论是治疗前，还是治疗过程中，甚至已知有效药物治疗后，目前仍面临很多未解问题，这种情况只能寄希望于全世界相关专业的医务工作者不断探索，对这些问题进行一一破解。而在现有条件下，更多得是要依靠多学科团队，为患者制订合理规范的治疗模式。

3、新的分子标志物探索
新的分子标志物探索对任何肿瘤研究的深入都离不开在分子水平的探索，NENs也不例外，2011年JIAO等通过对非家族性胰腺NETs组织标本外显子测序发现MEN-1、DAXX和ATRX基因突变是最常见的类型，而临床上，MEN1和Daxx/ATRX基因突变与更好的预后相关，另外研究还发现有14%的肿瘤发生mTOR基因突变，这一发现也被认为可能用以筛选接受mTOR抑制剂治疗的患者，该研究结果发表于当年的SCIENCE杂志。2014年欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）上意大利学者Scarpa等报告了一项胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）组织全基因组测序的结果，也显示DAXX/ATRX、MEN-1/ATM、PTEN/TSC2是pNET常见的基因突变类型，而且每组2个基因突变之间不会同时出现，另外研究通过对264例pNET分子分型进行分析，认为pNET可以分为三种分子特征完全不同的亚型：分化好的胰岛素瘤样肿瘤（IT），转移样的原发肿瘤（MLP）和中间类型（INT），而INT类型的特征即是突变频发类型，这些不同亚型的NEN可能起源于不同的细胞。英国Karpathakis的报告则探索了与小肠NEN相关的分子标志物，通过对49例小肠NEN和21例配对小肠组织进行全基因DNA甲基化分析发现11个表达上调或下调的候选基因，通过这11个基因组合的芯片检查可以将小肠NEN与其他消化道肿瘤明显区别开来，其中92%的小肠NEN都有胃抑制性多肽受体（GIPR）过甲基化。这些分子分型研究尽管目前尚未对NENs的诊断和治疗产生明显影响，但相信随着后续研究的深入，分子分型研究必将是改变NENs诊疗瓶颈的重要突破点。

NENs作为一种高度异质性肿瘤，其复杂程度远远超过目前其他常见恶性肿瘤，而且发病率低等原因也增加了对该类疾病研究探索的困难，无论是在诊断还是治疗方面，都存在很多未解的问题，还需要肿瘤专业人员投入更多的精力，也需要相互之间的密切合作，以加快该类疾病研究的进程。