免疫缺陷相关性淋巴组织增殖性疾病（2）

为止

　　ALPS这个词以前就没听说过，是在几次全国淋巴瘤会议上听到对此病的介绍，吓得出了一身‘冷汗’——竟然与淋巴瘤极为相似，赶紧搬凳子听李教授为我们细细道来。
　　今天我们着重讲原发性免疫疾病（PID）相关性淋巴组织增殖性疾病中的最易误诊的疾病—自身免疫性淋巴细胞增生综合征。
　　1.概述:自身免疫性淋巴细胞增生综合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS） 是淋巴细胞表面受体Fas及配体FasL或其他Fas途径相关基因介导的遗传性淋巴细胞凋亡疾病。
　　正常情况下机体在受到外来抗原刺激（如感染）时，淋巴细胞被激活并开始增殖和分化；当外来抗原被清除后，大量被激活的淋巴细胞通过CD95（Fas分子）与其配体CD95L（FasL）结合，发生细胞凋亡（apoptosis）。
　　当CD95/Fas基因APT1突变，不能与配体结合，凋亡通路受阻，就会造成大量活化的淋巴细胞持续存活，产生淋巴细胞增生和自身免疫现象，即ALPS。
　　ALPS免疫学发现有三大特点，熟悉这些特点有助于理解病理免疫组化的选择及意义。①外周血DNT细胞增多。这里DNT指TCRαβ+, CD4-，CD8-T细胞。ALPS患儿的DNT细胞常高于5-20%（正常低于1%）。②淋巴细胞亚群和细胞因子改变：CD57+/HLA-DR+/CD8+T细胞增多，CD4+/CD25+T淋巴细胞减少，CD5+B淋巴细胞增多。细胞因子IL-4, IL-5,IL-10增高，IL-12和IFN-γ下降。③血清抗体检测：IgG、IgA和IgM升高。主要针对红细胞和血小板的自身抗体检测：Coombs+，抗中性粒细胞或抗血小板抗体阳性。
　　2.临床特点：大多数ALPS家系呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传。儿童和年轻人易患病，慢性复发性浅表淋巴结肿大，脾肿大，部分患儿可轻到中度肝肿大，胸腺可高度萎缩。血液中可以查见自身抗体，且血液中T淋巴细胞呈CD4和CD8双阴性，血清中IgE增高。患者会发生自身免疫性疾病，如ITP、Coombs阳性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症等。临床诊断除了实验室检查，需仔细询问家族史以及基因突变分析以明确ALPS临床分型。
　　3.主要形态学特点及免疫特征：淋巴滤泡可增生伴生发中心扩大，类似PTGC（生发中心进行性转化）；淋巴结副皮质区免疫母细胞明显增生，中等大小，胞浆透明，这成为该病最大的诊断陷阱——误诊为T细胞淋巴瘤。陈国璋教授几次讲课都提到ALPS误诊为T细胞淋巴瘤的陷阱，大家工作中遇到儿童或青年人的这种镜下特点，拟诊断T细胞淋巴瘤时一定要多加注意，首先排除ALPS。如果病理形态和免疫组化结合拟诊断该病，也一定要结合临床各种资料寻找支持的证据。

　　此为ALPS患者的淋巴结改变：低倍镜显示淋巴结左侧反应性增生的滤泡和增大的生发中心，中心区域则显示副皮质区增生。

　　高倍可见滤泡间区小到中等大小的淋巴细胞弥漫浸润,也可见大的免疫母细胞，形态容易误诊为外周T细胞淋巴瘤。

　　ALPS患者淋巴结的免疫组化标记：（a） 滤泡间区大多数淋巴细胞CD3+；（b） 滤泡间区大多数淋巴细胞CD45RA+（NaiveT细胞标记）；（c） 滤泡间区大多数淋巴细胞CD4-（辅助T细胞标记）（d） 滤泡间区大多数淋巴细胞CD8-（细胞毒性T细胞标记）。

　　流式分析仪检测30%的T细胞（上图中左上象限细胞群）CD4和CD8缺失（与CD3+细胞相比）。
　　4.进展：ALPS病人可进展为HL和NHL，如外周T-NHL，T/组织细胞丰富大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）等。
　　好了，今天就先讲到这里。有没有觉得平时我们相对不熟悉的章节其实也没有这么生疏呢？后面的内容就越来越容易啦，下次我们接着聊！