重视子宫颈癌筛查及诊治中病理医师的作用

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　　来源：妇产科空间

　　选自：中华妇产科杂志2019 年1月第54 卷第1期
　　作者：沈丹华
　　北京大学人民医院病理科100044
　　通信作者：沈丹华，Email：shenpath59@163.com

　　摘要
　　随着科学技术的进步，越来越多新的筛查及诊断技术进入到子宫颈癌筛查及诊治中，病理医师在其中的作用是否不重要了？本文从子宫颈细胞学在筛查中的作用、子宫颈病理取材及规范病理诊断、子宫颈腺性病变病理诊断等方面阐述了病理医师在子宫颈癌筛查及诊断中的重要作用，同时也指出了子宫颈癌筛查及诊治中目前国内病理学界存在的问题，提出了需要改进及提高的具体建议。
　　随着中国农村妇女子宫颈癌及乳腺癌筛查项目（两癌筛查项目）的推广及深入，子宫颈癌的筛查及诊治越来越受到重视，虽然新的技术不断推出，使得子宫颈癌的早期筛查及诊治水平有了很大提高，但病理医师在其中的作用仍不能忽视，很多方面需要加强与提升。
　　一、需进一步提高子宫颈癌筛查中细胞学诊断的水平子宫颈癌
　　筛查起始于20世纪40年代，希腊病理学教授Papanicolaou发明了从阴道获取子宫颈脱落细胞并经涂片及染色（即巴氏涂片）用于子宫颈癌的筛查方法，应用至今已经70余年，无庸置疑子宫颈细胞学检查在子宫颈癌早期发现与治疗中发挥了重要作用，以美国为例，仅通过子宫颈细胞学检查，美国子宫颈癌的发病率与1950年比较已经减少了85%［1］。中国医学科学院杨大望教授在1951年就将子宫颈细胞学技术引入了中国，在中国子宫颈癌的防治中也发挥了重要的作用。近年来，随着医学的进步、人民健康意识的提高以及政府对于公共健康的重视与投入的增加，子宫颈癌筛查逐渐在中国推广，特别是自2009年起两癌筛查项目的推出，从2015年起每年子宫颈癌筛查妇女3 000万，其工作量巨大。然而，我国的细胞学病理医师及技术人员相对缺乏，且现有人员的技术及诊断水平参差不齐，特别是在中西部及偏远地区，单独细胞学筛查存在着较高的漏诊及误诊率。1970年，德国Hausen教授发现，大部分子宫颈癌的发生与HPV感染有密切关系；目前，HPV的检测已经被广泛应用于子宫颈癌筛查中，并且新的检测技术不断推出，使得子宫颈癌的筛查方案具有多元化的特点。最初，HPV检测主要用于细胞学异常的分流及后期的随访监测中。2014年，美国食品药物管理局（FDA）首次通过了cobas HPV检测技术可单独用于>25岁女性的子宫颈癌初筛，并且提出如果检测显示HPV 16 及18 型阳性，无需再进行细胞学检查，可直接转诊阴道镜。面对国内细胞学筛查结果不尽如人意，有越来越多的学者提出放弃细胞学筛查，改用HPV检测作为子宫颈癌初筛方案。一些研究分别从不同角度探讨了HPV筛查阳性而细胞学检查阴性患者的组织病理学检查结果以及临床转归，结果显示，HPV检测的敏感度的确高于细胞学检查。然而值得注意的是，HPV检测也并非完美无缺，杨怀涛等［2］和Tao等［3］分别在国内、外杂志撰文介绍了HPV阴性的子宫颈癌的检出情况，并比较单独细胞学检查、单独HPV检测以及两者联合对于子宫颈癌的筛查结果，表明单独行HPV初筛，同样具有一定比例的漏诊。同时还应该注意到，美国等国家批准HPV检测作为子宫颈癌初筛对于试剂及检测方法是有严格限定的，而我国目前有关HPV检测的试剂及产品多达70多种，多数产品没有大数据回顾或前瞻性研究数据的支持，因此，国内如果将HPV检测作为子宫颈癌初筛方案之一，也需要进一步制定相关的标准及规范。此外，虽然HPV感染与子宫颈癌发生的关系密切，但是大部分女性，特别是年轻女性的HPV感染是一过性的，80%～90%的HPV感染可以在1～2年内自然转阴，如果只采用HPV检测作为初筛，可能会使过多的女性，特别是年轻女性进入下一步的筛查流程，增加不必要的精神压力以及后续的检查及治疗负担。鉴于以上原因，目前国际上最为认可的筛查方式是HPV检测+细胞学检查的联合筛查模式，特别是对于年龄<30岁的女性不建议单独采用HPV检测作为筛查方式。因此，笔者认为现今不应该因为中国细胞学水平不尽如人意，就将其弃之，而是应该加强对于细胞学从业人员的培训及质量控制。2015年在北京成立了中国优生科学协会阴道镜及子宫颈病理分会（CSCCP），为了加强子宫颈细胞学培训，2016年CSCCP在全国成立了4个子宫颈细胞学培训中心，联合国家卫生健康委员会病理质控中心以及中华医学会病理学分会一起在全国多地开展短期子宫颈细胞学培训，该项目还得到美国阴道镜及子宫颈病理学会（ASCCP）的支持与帮助，自2017年以来，来自美国、加拿大的数十位华裔细胞学专家以志愿者身份自费不远万里回到祖国帮助指导中国的子宫颈细胞学培训工作，迄今为止已经圆满完成了40余期的培训班，培训细胞学病理医师千余人，大大提高了中国子宫颈细胞学诊断的水平。此外，一些新的技术及方法，也有助于提高细胞学筛查的敏感度，如p16/细胞增殖相关核抗原（Ki?67）双染色、E6/E7 mRNA scope原位定量检测技术以及E6/E7蛋白检测等均可提高子宫颈细胞学筛查的敏感度，弥补了细胞学筛查的不足，具有很好的应用前景。近年来，人工智能的开发成为新的热点，但其能真正用于细胞学筛查及诊断还有很长的路要走，首先需要有规范制片与染色的细胞学片，要有超高清、多层次的扫描，可存储大数据的服务器，最为关键的是细胞学病理医师所标识的病变细胞准确无误，再加上可深度学习的核心算法，这样方能研发出真正的人工智能，就目前为止，尚未有真正成熟的人工智能机器可以替代细胞学病理医师直接做出诊断，目前所有计算机辅助的细胞学检测设备的主要作用是帮助标注及筛选出一些有问题的区域，这会减轻细胞学病理医师的工作负担，最后的诊断仍需细胞学病理医师确认。因此，尽管新的技术不但推出，但在未来相当一段时间内在子宫颈癌筛查中细胞学检查仍是1种重要的筛查手段，中国细胞学病理医师不是要转行而是应该加强与提升业务水平。
　　二、规范子宫颈病理学报告对于临床后续处理至关重要
　　子宫颈病变的最终诊断是需要组织病理学确诊的，特别是子宫颈活检报告决定着临床的后期处置。2012 年，美国病理学会（CAP）和ASCCP 联合发表了下生殖道HPV相关的鳞状病变的命名标准化计划（the Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV?Associated Lesions），即LAST计划，在这项计划中提出了对于包括子宫颈在内的下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变的命名进行修订，推荐采用鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）来命名，并且将其分为两级，即低级别SIL（LSIL）和高级别SIL（HSIL）［4］。在2014年的第4版WHO女性生殖系统肿瘤分类中，将发生在子宫颈、阴道以及外阴由HPV感染所导致的鳞状上皮的癌前病变，不再区别部位，统一使用SIL来命名，并分为两级（即LSIL和HSIL）［5］。这一分类使得病理医师诊断的可重复性提高，且与患者的转归及后续临床处理相关性更好，因此一经推出，在国内病理学界得到了热烈响应，病理科已经逐渐采用两级分类诊断子宫颈鳞状上皮的癌前病变。该分类还提出了p16免疫组化染色对于确定高危型HPV持续感染所致的HSIL有帮助，很多医疗单位的病理科也在子宫颈病理检查中使用p16免疫组化染色以协助诊断。然而，在两级分类及p16免疫标记的使用中，也应该注意以下几个问题：首先，两级分类正在介绍及学习的过程中，临床更多的操作指南仍采用的是子宫颈上皮内瘤变（CIN）3级分类，特别是对于病理诊断为CINⅡ的年轻患者，临床可以先采用随诊观察，而不急于行子宫颈切除术。因此，建议在病理报告中仍需将两种分类同时列出，如以HSIL/CINⅢ、HSIL/CINⅡ表示，以方便临床医师的后期管理；其次，对于p16的免疫组化染色，应掌握其应用的原则，而不是滥用，目前p16免疫组化染色主要用于活检中HSIL与一些类似HSIL病变的良性病变的鉴别诊断，也应用于组织学呈现为CINⅡ病变的分流，即对于CINⅡ中p16阳性者诊断为HSIL，而对于CINⅡ中p16阴性者则诊断为LSIL［6］；而对于组织学表现为CINⅠ的病变和非HPV 感染所致的炎症性病变，p16免疫组化染色无辅助诊断价值，因为其既可以是阴性表达也可以是阳性表达，对于组织形态学典型的CINⅠ和CINⅢ病变，无需进行p16免疫组化染色，即使染色了，其诊断也不能依据p16是否为阳性而改变其分级。对于p16免疫组化染色结果的报告也应该尽可能规范，只有连续弥漫、超过上皮1/3层面的细胞核和细胞质呈现深棕色染色者方可认为是阳性，具有诊断意义；无着色、斑片状以及弱的小灶着色者则为阴性，没有诊断意义。至于p16 免疫组化染色在判断预后中的意义，目前国内、外的研究结果尚不一致。在两级分类使用过程中病理医师应与临床医师充分沟通，详细解释两级分类的含义以及p16免疫组化染色结果的意义，更好地为患者服务。
　　此外，对于手术标本，包括子宫颈环形电切术（LEEP）或冷刀锥切术的标本，病理检查及报告更需要规范，这其中包括对于标本认真细致的检查以及规范的取材，同时临床医师的手术也需要规范，只有如此才能使送检的标本完整，临床医师还需对送检的标本清楚标识，特别是对于LEEP或冷刀锥切标本中12点位置的标识，如为分块切除标本也应该分别标识切除组织的象限，以方便病理医师沿顺时针12点分别取材。切缘情况的评估以及肿瘤病
　　变的范围对于后续的预后判断及临床处理至关重要，本期刊登了肖银平等［7］的文章，他们回顾性分析了947例锥切标本的切缘情况，探讨子宫颈LEEP标本不同切缘状态与全子宫标本中HSIL及以上病变残留的关系，结果显示，子宫颈LEEP标本切缘阳性是全子宫标本中HSIL及以上病变残留的高危因素，并且子宫颈管内口侧和基底侧切缘受累具有更高的病变残留风险。因此，病理医师对于这类标本需进行子宫颈内口、外口以及基底侧切缘的涂墨标识，以便于显微镜下识别。组织病理学诊断中，以往要求早期微小浸润癌的浸润深度和宽度、浸润形式以及淋巴脉管间隙浸润（LVSI）等情况需要详尽报告，新近发表的2018年国际妇产科联盟（FIGO）的子宫颈癌临床分期中，不再强调对于肿瘤的浸润宽度的报告，推测原因主要是在镜下对浸润宽度的测量较为困难，特别是在1 张以上切片中出现浸润时，其测量更为困难，且准确性及可重复性都不能令人满意。但笔者认为，即使不需要具体报告肿瘤的浸润宽度，但是在报告中仍需注明浸润出现的位置以及涉及的切片数目。此外，对于是否出现LVSI，FIGO分期强调虽然不影响临床分期，但是有可能影响临床的后续治疗，因此，仍需报告。因此，一份详尽规范的病理报告能为临床医师提供充分的病理信息，只有如此才能帮助临床医师为患者制定个体化的、恰当的治疗方案。
　　三、需进一步提升对于子宫颈腺性病变的病理诊断水平
　　随着子宫颈癌筛查的推广，越来越多的鳞状上皮性病变被早期发现，而子宫颈腺癌的发病率反而呈现上升趋势，推测其原因是，无论是在细胞学还是组织学诊断中腺性病变都是难点，需要不断提升对于子宫颈腺性病变的诊断水平。
　　与鳞状上皮性病变不同，一些子宫颈腺癌与HPV感染无关，如胃型腺癌、中肾管腺癌，另有一些类型的腺癌与HPV感染的关系不明确，如肠型及印戒细胞型黏液腺癌、透明细胞癌以及浆液性癌。1项来自欧洲的研究报道显示，超过90%的普通型子宫颈腺癌可以检测出高危型HPV感染，而其他类型的腺癌则HPV检出率明显降低，如透明细胞癌的高危型HPV检出率只有28%，而胃型腺癌则不能检测到HPV［8］，因而，近年来对于非HPV感染相关的子宫颈癌的发病机制以及分子遗传学特征也成为了新的研究热点。有学者提出，在腺癌分类中除了传统的组织学分类外，可以按照腺癌与HPV感染的相关性，将其分为HPV阳性腺癌和HPV阴性腺癌，以便能明确其发生机制，为筛查以及后续治疗提供依据［9］。对于HPV阴性的腺癌如果只采用HPV筛查有可能会导致漏诊，需引起关注，如2014年版WHO女性生殖系统肿瘤分类中新提出的胃型腺癌，其中的高分化型，也称为微偏腺癌，HPV检测基本为阴性，但是近半数的高分化型胃型腺癌（或微偏腺癌）中可以发现STK11基因突变，部分患者可能与Peutz?Jeghers综合征有关［5］，因此，对于病理诊断为胃型腺癌的患者，临床需要进行相关的遗传学检测，以排除其他部位的肿瘤及病变。
　　此外，子宫颈腺癌的浸润深度及范围的测量一直是病理诊断中的难点，测量方式的准确性及可重复性都较低，其与预后的关系也不尽如人意。近年来，有学者提出了子宫颈腺癌的浸润形式与预后的关系更为密切，并且越来越受到关注，这一浸润形式是由美国的著名妇产科病理学家Silva教授所领导的研究小组在2013年提出的，他们通过多中心研究发现，子宫颈腺癌的生长模式与淋巴结转移及肿瘤复发关系密切［10］，这一发现在2015年的研究中进一步被证实，并且将这种基于浸润方式对于子宫颈腺癌进行分类的系统，命名为Silva 分型系统［11］。Silva分型系统将子宫颈腺癌分为A、B、C 3种类型，本期刊登的宋光耀等［12］对78例子宫颈腺癌患者采用Silva分型后，观察其与临床预后的关系，结果显示，Silva分型与临床分期、肿瘤厚度、LVSI等具有较好的相关性，因而，这一分型有可能成为1种新的判断子宫颈腺癌预后的病理学指标，当然国内还需要更多的临床研究数据进行验证，目前在有条件的医院可以尝试在病理报告中使用Silva分型，并向临床医师解释其诊断的意义。
　　综上所述，虽然新的技术不断推出，但是病理医师在子宫颈癌防治中的作用不是减弱了，而是需要给予更多的关注与加强，唯有如此，方能与临床医师以及其他相关专业人员一起将中国子宫颈癌的防治提高到新的水平。
　　参考文献：略

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