奥密克戎 | 毒株 XBB.1.5 传播力为何这么强？| MedChemExpress

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各种流行的变异株，到底是哪些“神圣”？

自 Omicron 在 2021 年底 11 月出现以来，已然成为病毒主流，并产生了一系列亚变种，引发了全球感染浪潮，它们数量众多，因此被称为蜂群 swarm，或 “variant soup (变种汤)” (图 1a)[1]，Omicron 的变种正在迅速传播到世界各地，与罪魁祸首的原始奥密克戎毒株相比，这些变种在病毒刺突蛋白的一个被称为受体结合域的关键区域有许多突变 (该区域是感染细胞所必需)，突变的增加可能会使这些毒株比原始毒株更难识别 (这也使其成为”隐形毒株‘’)，它们究竟是 “何方神圣”。

近期在 Cell Host & Microbes  期刊上发表了一篇题为 Enhanced Neutralization Resistance of SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BQ.1，BQ.1.1，BA.4.6，BF.7 and BA.2.7 的研究[2]。Omicron 变种主要有三种谱系 (BA.1、BA.2 和 BA.3[3]) 。该研究表明 BA.4.6、B7、BQ.1、BQ.1.1 和 BA.2.75.2 Omicron 亚变种均来源于 BA.2 谱系，研究表明所有新的亚变种都增强了中和抗性 (尤其是 N460K 和 K444T突变驱动的 BQ.1 和 BQ.1.1 亚变种，以及主要由 F486S 突变驱动的 BA.2.75.2 亚变种)，更善于避开疫苗和感染产生的中和抗体。

并且作者团队研究认为，BA.2.75 中存在的 N460K 突变可能增强 ACE2 相互作用。

图 1. SARS-CoV-2 变种的演化

a. 病毒演化体系[1]；b. Omicron BA.2 的亚变种[2]

目前我国流行的新冠病毒优势毒株仍是 BA.5.2 和 BF.7[1]，但近期毒株 XBB 却一度成为年前热议话题，更是引发了大家对于重复感染的担忧。XBB 和 XBB-1 由 BA.2 系的 BJ.1 和 BA.2.75 重组而成，这两个亚系不断进化和多样化，穗突变的复杂性也在不断增加 (图 2a)。在 BA.2 的基础上，XBB 的 S 蛋白中有 14 个新突变 (在 n 端结构域 NTD 中有 5 个，在受体结合结构域 RBD 中有 9 个)，XBB.1 还另外具有 G252V 突变 (图 2b)。

图 2. SARS-CoV-2 变种 XBB 的演化和突变位点

a. 病毒演化体系[1]；b. Omicron 亚变种 XBB 和 XBB.1 的突变位点[2]；c. 病毒受体亲和力 的 KD 数值[2]

XBB.1.5 表现出增强的 hACE2 结合和强烈的抗体逃避

至于 XBB.1.5，与 XBB.1 相比，携带了额外的 Ser486Pro 突变，也显示出明显的生长优势比 (已经迅速成为美国的主要毒株) (图 3a)。XBB.1.5 RBD 的 hACE2 结合的KD 为 3.4 nM，与 BA.2.75 (KD=1.8 nM)相当，远强于XBB.1 (KD=19 nM) 和BQ.1.1 (KD=8.1 nM) (图 3b-d)。XBB.1.5 与 hACE2 的强亲和力可能会使其获得额外的免疫逃逸突变，但情况究竟如何？

图 3. XBB1.5 的逃逸[4]

a. 与 BQ.1.1 谱系和其他 XBB 子系相比，XBB.1.5 显示出增长优势。b-d. SARS-CoV-2 BQ.1.1、XBB/XBB.1 和 XBB.1.5 RBD 的 hACE2 结合亲和力.

在 Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion 的前沿文章中，曹云龙研究团队使用水疱性口炎病毒(VSV) 为基础的假病毒中和试验进行评估 (实验中的血浆源于接种过三针CoronaVac疫苗后突破性感染 (BTI) BA.1、BA.5 或 BF.7毒株的康复者，以及一组接受了至少两次BNT162b2 或 mRNA-1273 的 BA.5 毒株 BTI 康复者)。如图 4a 所示 (绿色框出)，以突破性感染 BA.5 康复者血浆组为例，接种过三针 CoronaVac 疫苗组中 XBB.1.5 的NT50 减少了 39 倍 (XBB.1 的 NT50 减少了44 倍)，接种过 2 针 mRNA 疫苗组中XBB.1.5 的 NT50 减少了 40 倍（XBB.1 的 NT50 减少了 50 倍)。这表明 XBB.1.5 的体液免疫逃逸能力依然很强，实际上与 XBB.1 相当 (甚至略弱)。

图 4. 假病毒中和实验[4]

a. 假病毒中和实验；b. 中和抗体对假病毒抑制的 IC50 数值

XBB.1 和 XBB.1.5 对治疗性单克隆抗体表现出类似的逃避 (图 4b)，Evusheld 和 Bebtelovimab 均不能中和 XBB.1 和 XBB.1.5 假病毒，但 SA55 仍然对 XBB.1.5 有效。

二次感染的可能性有多大

那么二次感染新冠其他变异株的可能性大么？发表于Nature Medicine 的研究 Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection” 的研究表明获得免疫 (感染或单次疫苗接种) 的康复者的中和抗体可以预测有症状感染的病情严重程度[5]。

作者团队进行了对免疫接种后 250 天中和滴度衰减的建模预测，获得免疫 (感染或单次疫苗接种) 后 250 天血清中和滴度会显著衰减 (不过这种衰减并非线性的，这也与疫苗最初的效力有关，比如图 5a，初始效力为 95% 的疫苗在 250 天时预计仍能保持 77% 的效力，但初始效力为 70% 的疫苗在 250 天后预计将降至 33%)，从而预防重复感染的保护力下降，但对预防重症 COVID-19 效果则很持久 (图 5a-b)，体内抗体中和活性达到康复者血清中和活性的 3%，即对重度感染症就有 50% 以上保护作用。 这样看下来，虽有感染风险，但是有了免疫力 (接种过疫苗或者感染过新冠) 的我们，重症或者短期内重复感染的可能性很小。但是加强防护依然很重要！

图 5. 疫苗对重症的预防[4]

a. 不同初始效果情景下，效果下降到 70% (红线) 或 50% (蓝线) 效力的模拟；b. 对有症状 SARS-CoV-2 感染的保护与严重 SARS-CoV-2 感染之间关系的最佳拟合模型。

关于防护与适量运动

做好个人防护，根据小 M 的“杨过”经验，切忌过分嚣张，心中认为自己便是不会中招的天选之人，不戴口罩，轻视防护，大摇大摆出入各种阳圈，宣言奥密克戎不过如此，十有八九便是要中招。

那么到底要不要运动？阳了请躺平，一定要做好充分的休息！！！阳康视情况而动，在症状彻底消失至少7天以后，才可以逐渐恢复，但是一定要按照逐级渐进，下面的研究论文[6]，为阳康者的运动恢复给出了科学建议 (图 6)，可供参考。

图 6. COVID-19 感染后恢复体力活动[6]风险分层，排除提示心肌炎或急性后 COVID-19 的特征，并在无症状 7 天后分阶段恢复体力活动。

参考文献
1. Nature News. COVID ‘variant soup’ is making winter surges hard to predict. Descendants of Omicron are proliferating worldwide - and the same mutations are coming up again and again.

2. Panke Qu, et al. Enhanced neutralization resistance of SARS-CoV-2 Omicron subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7, and BA.2.75.2. Cell Host Microbe. 2022 Nov 22;31(1):9-17.e3.

3. Can Yue, et al. Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion. bioRxiv 2023.01.03.5224277

4. Can Yue, et al. Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion. bioRxiv 2023.01.03.5224277

5. David S Khoury, Deborah Cromer, et al.Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211.

6. David Salman, Dane Vishnubala, et al. Returning to physical activity after covid-19.BMJ. 2021 Jan 8;372:m4721.