Nature 重磅 | 光合作用可增强哺乳动物细胞合成代谢功能 - MedChemExpress

BLZJ_7d91db

细胞合成代谢的关键物质

细胞内合成代谢不足 (表征为细胞内 ATP 和 NADPH 缺乏) 是参与体内许多病理过程的关键因素。细胞内物质的合成代谢需要消耗足够的 ATP,并依赖 NADPH (还原型辅酶 Ⅱ) 为合成代谢提供还原能量的关键电子供体。三羧酸 (TCA) 循环是大多数哺乳动物细胞中产生 ATP 的主要能量代谢过程。然而，针对 TCA 循环的干预措施并不能纠正病理条件下 ATP 供应失调的情况。TCA 循环涉及各种代谢网络，仅通过递送特定因子以改变其固有途径可能会导致细胞死亡，并且，直接提供外源性 ATP 对细胞代谢影响不大。NADPH 可以为合成反应和氧化还原平衡提供还原力。细胞 NADPH 水平通过多种代谢途径 (磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢) 的产生和利用来调节。然而，直接干预这些途径可能导致细胞代谢失衡，不可控的 NADPH 供应会导致超氧化物的产生，从而又造成氧化应激。此外，NADPH 也很昂贵。简言之，在病理条件下，很难将不足的 ATP 和 NADPH 水平增加至最佳浓度。因此，构建一个可控并且独立的 ATP 和 NADPH 自我供应系统，对增强细胞合成代谢来说尤为重要。基于 NTUs 的植物源天然光合系统今年 12 月 7 日，Nature 在线发表了名为 “A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism” 的研究性论文。该研究开发了一种独立且可控的、基于纳米类囊体单元 (NTUs) 的植物源天然光合系统。将NTUs 用软骨细胞膜 (CM) 包装后递送入软骨细胞内，CM-NTUs 在暴露于光后原位增加细胞内 ATP 和 NADPH 水平，并改善退化软骨细胞的合成代谢。它们还可以系统地纠正能量失衡，改善了小鼠软骨稳态并防止骨关节炎的病理进展。该天然光合系统成功实现了跨物种应用，能有效增强哺乳动物细胞的合成代谢功能，并在治疗退行性疾病方面表现出良好的临床潜力。■ NTUs 生产 ATP 和 NADPH作者团队首先对 NTUs 进行分析。蛋白质组学结果显示，NTUs 保留了类囊体膜表面光合作用所需的所有蛋白质组分 (图 1a)。基因本体 (GO) 细胞组分分析表明，NTUs 能在光照后催化 ADP 产生ATP，并催化依赖于光的 NADP+ 还原为 NADPH (图 1b)。为验证上述结果，作者测量了分离的 NTUs 中 D1 和 D2 蛋白随时间推移的丰度变化。如图 1c 所示，D1 和 D2 蛋白，在光照下 (8-16 小时内) 完全降解，在黑暗条件下 (5-7 天内) 几乎完全降解。小贴士：D1 和 D2 蛋白是植物光合作用重要复合体 PSII 的核心亚基蛋白，能够进行光合作用。随后测量了 NTUs 的 ATP 生产能力随时间的变化。结果表明，NTUs 产生 ATP 的能力在光照 16 小时后或在黑暗中储存 7 天后显著下降 (图 1d-e)。简言之，在光照和黑暗条件下 NTUs 产生 ATP 能力的变化与蛋白质降解变化水平一致。图 1. NTUs 的表征a. NTUs 中光合作用光反应相关蛋白质和光合作用电子传递链的示意图。FD: 铁氧还蛋白；PC: 质体蓝素；PSI: 光系统I；PSII: 光系统II；PQ: 质体醌。b. NTUs 体外生产ATP和NADPH 的能力。c. 在光照 0-32 小时 (光强度 80

µmol·m

-2

·s

-1) 或黑暗 0-7 天 (室温) 条件下，NTUs 中 D1 和 D2 的丰度。d-e. 测定 NTUs 的ATP产量 (d) 在光照下 (光强度

80

µmol·m

-2

·s

-1) 0-32小时; (e) 黑暗 0-7 天 (室温)。■ 如何跨物种应用 NTUs？

因此，该研究使用软骨细胞膜 (chondrocyte membrane, CM) 来封装 NTUs，以制备 CM-NTUs。结果表明，这些 CM-NTUs 可通过膜融合进入软骨细胞，避免溶酶体降解并实现快速渗透 (图 2)。

■ CM-NTUs 可改善细胞的合成代谢

• CM-NTUs 的使用优化
  

作者首先在不同的光照条件下，将 IL-1β 处理 (诱导小鼠软骨细胞的代谢障碍) 的软骨细胞与 CM-NTUs 共孵育，以跟踪细胞 ATP 和 NADPH 随时间的变化。然后，调整光强度、光照时间和 CM-NTUs 中封装的铁氧还蛋白 (FDX) 浓度，以优化实验条件。结果显示，暴露于红光 (80 µmol·m-2·s-1) 照射 30 分钟并具有 25 µM FDX (递送至细胞后稀释至约 1.2 µM) 的 CM-NTUs，是佳实验条件，并将其用于后续实验。在这些条件下，CM-NTUs 恢复了细胞内 ATP 和 NADPH 水平，接近对照软骨细胞中的水平 (图 3a-c)。

图 3. CM-NTUs 在不同条件下恢复软骨细胞内的 ATP、NADPH 水平

a, 用 CM-NTUs 和红光照射 (80 µmol·m-2·s-1) 处理不同时间的软骨细胞 ATP 水平。b. 在不同光强度下，用 CM-NTUs 和红光照射处理 30 min 的软骨细胞 ATP 水平。c. 用具有不同包封铁氧还蛋白 (FDX) 浓度的 CM-NTUs 处理的软骨细胞的 NADPH 水平。

• NTUs 的使用寿命
  

通过测量光照和非光照细胞中 ATP 和 NADPH 水平随时间的变化，以阐明细胞中 NTUs 的功能寿命 (图 4)。

小贴士：NADP+ 和 ADP 在光反应中可被还原成 NADPH 和 ATP。

NTUs 对其他退行性疾病有效

综上所述， NTU 可通过自然光合系统，有效改善细胞的合成代谢功能。

CM-NTU 重新规划细胞合成代谢程序(ECM) (图 6a)换言之，CM-NTU 重新驱动的代谢过程可系统地纠正退化软骨细胞中能量 和物质 代谢的失衡。

图 6. CM-NTU 重新规划细胞合成代谢程序a. 雷达图显示了 IL-1β 组和 IL-1β + CM-NTU 组中糖酵解、TCA循环、氧化磷酸化、氨基糖代谢、甘氨酸和丝氨酸代谢以及精氨酸、鸟氨酸和脯氨酸代谢的途径富集分数。b. 退化软骨细胞中 CM-NTU 重驱动的代谢过程示意图。CM-NTU 对骨关节炎小鼠模型有效(ACLT) (Col II(图 7)作者构建了一个完全自然的光合系统，可以基于光照独立促进细胞中 ATP 和 NADPH 的供应。最重要的是，该项研究利用膜包覆策略，证明了植物源性天然光合系统的跨物种移植的可行性和适用性，这为退行性疾病的治疗打下坚实的基础。

参考文献

1. Chen P, et al. A plant-derived natural photosynthetic system for improving cell anabolism. Nature. 2022 Dec;612(7940):546-554.