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体外肽药物的起源与发展
多肽是含有至少一个酰胺 (肽) 键的氨基酸衍生化合物，从结构上看，多肽包括各种类型的肽，如线性肽、环肽、脱脂肽等，按功能还能分为，抗菌肽、激素调节肽、神经活性肽等[1]。 20 世纪初，对肽的研究主要集中在人类信号激素的作用上。胰岛素是内源性激素治疗的典型例子。这是第一种用于临床的肽类药物，也是迄今为止商业上最成功的药物[2]，因为，这彻底改变了 I 型糖尿病的治疗。 尽管早期激素类似物取得了成功，但较长的多肽的生产受到合成方法的限制。因此，内源性人多肽和蛋白质在细胞培养系统中选择性表达是非常可取的，重组技术的出现则是多肽药物开发的一个里程碑。1982 年，第一个重组生产的人类多肽——生长抑素被生产。随后，蓬勃发展的基因工程实现了单个氨基酸的调整，从而改善多肽在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性。噬菌体显示等显示技术，以及新的化学方法也在推动这一领域的发展[2] 。
图 1. 肽药物的发展时间轴[2]
肽药物的优缺点与新尝试
肽药物成功的关键因素是肽的有效性、特异性和作用模式安全性[3]。肽的在体内的快速清除，意味着它们不会在组织中积累，对人体的毒性也相对较少[4]。然而，多肽药物的局限性和优势一样明显。 由于肽药物在血清中易被清除，这也造成了肽药物的生物可利用性较低。并且，肽的细胞膜渗透性一般较差，这限制了它们在靶向细胞内靶点上的应用。因此肽治疗的发展主要集中在细胞外靶点。而且因为不能渗透肠黏膜，需要通过皮下或静脉注射给药，所以降低了肽药物在实际治疗中的便利性和依从性[4]。 提高肽药物的生物利用性和疗效也是目前热门的研究领域。多肽药物通用和可重复的口服给药，以及细胞内递送也有了进展[4]。在多肽药物中的一个分类——环肽，就是一种为了解决问题的新兴药物形式。
环肽——肽药物的新形式
环肽 (包括环沉积肽和双环肽) 作为治疗药物和研究工具具有许多良好的特性。与线性肽相比，环肽具有更好的蛋白水解抗性和结构稳定性。
首先，多肽的环化降低了构象自由度，极大地增强了其代谢稳定性和与目标分子的结合亲和力/特异性。一般来说，较小环尺寸 (10 aa) 的环多肽对蛋白水解降解具有相对抗性。第二，中等大小的环肽 (6-15 aa；最常用的是 MW = 500-2000 Da)，通常比传统的小分子药物 (MW 500) 大 3-5 倍，并能与目标蛋白形成更大的表面积。因此，环多肽具有再现特殊的蛋白质亲和力和特异性的能力，即使对没有任何结合袋的靶点也是如此。第三，环肽具有巨大的结构多样性。仅使用这 20 种蛋白质源氨基酸，就可以产生 208 种不同的环肽。而其结构多样性可以通过加入非蛋白源氨基酸进一步增加。第四，与蛋白质相比，环肽保留了小分子的一些属性，如稳定性、较低的免疫反应风险、可合成和较低的生产成本[5]。
图 2. Angiotensin (1-7) 是一种在肾血管紧张素系统中起关键作用的七肽，但其极短的半衰期限制了它的治疗潜力。Moll 使用乳酸乳球菌变体，产生环化肽 Lanthipeptide A，在大鼠研究中显示比 Angiotensin (1-7) 长约 30 倍的血浆半衰期[4]。
目前，一些环肽已经成为非常成功的药物，包括万古霉素 (抗菌)、达托霉素 (抗菌)、环孢素 A (移植免疫抑制剂) 和卡泊芬苷 (抗真菌)。受天然产物的启发，化学家开发了许多方法，通过 N-to-C、侧链对侧链或主链对侧链环化来制备环肽。一些合成的环肽，如依替巴肽 (用于治疗心脏病)、奥曲肽 (一种生长抑素模拟物，用于治疗肢端肥大症和腹泻)、环 RGD 多肽、二硫环利那洛肽，也已被 FDA 批准用于临床或后期临床试验[5]。
拟肽——化学合成的肽药物
在新药的策略上，为了克服肽类不稳定的缺陷，除了像环肽一样对多肽进行不同程度的修饰以外，拟肽化合物也是另外一种合理手段。
拟肽化合物是一类药效团在三维空间中模拟天然肽或蛋白质，并保留与生物靶标相互作用的能力，产生相同的生物效应的化合物[6]。不同的是，拟肽规避了天然多肽的固有缺陷，提高了生物活性和稳定性。
许多生物活性肽的非肽模拟物已在文献中报道。αvβ3-integrin 抑制剂 SB223245 (图 3-1)，以 1-4 苯二氮杂类为中心的 γ-turn 模拟支架，TRH (pGlu-His-Pro-NH2) 类似物 (图 3-2)，包含 Cis-1,3, 5-tri replaces cyclohexane 支架，葡萄糖衍生的非肽模拟生长抑素 (图 3-3)，和 c2 对称环尿素作为 HIV 蛋白酶抑制剂 (图 3-4)，这些都是具有高生物活性和增加酶稳定性的非肽类拟肽化合物的突出例子[1]。
图 3. 一些拟肽的化学式[1] (1) SB223245；(2) TRH (pGlu-His-Pro-NH2) 类似物；(3) 葡萄糖衍生的非肽模拟生长抑素；(4) c2 对称环尿素
表 1. 经典肽类药物及其靶点 多肽药物的筛选
多肽药物，无论是从各物种的先天免疫中分离出来的 (包括哺乳动物、两栖动物、鱼类、昆虫、植物和细菌)，还是基于结构活性关系研究设计的，作为一种新的结构类药物，都具有很大的潜力[7]。这里介绍一种能快速识别并且找到合适的药物的高通量方法——构建多肽库。
多肽库的构建和使用一般是通过汇总所需要的所有肽的集合，对样本的统一培养，再通过细胞或者分子的水平来进行高通量的检测。例如，B. Guixer 等人通过选择自己需要的特定功能的氨基酸，确定了 N 端和 C 端的形式，利用混合-拆分的方法合成由选定氨基酸不同排列组成的肽库。然后，他们再通过模拟血脑屏障的实验，从肽库中筛选能通过的多肽，最终达到获得穿越体外血脑屏障模型能力的多肽 (穿梭肽) (图 4)[8]。
图 4. 基于质谱的高通量筛选方法的总体方案[8]
(1) 在 SPPS (多肽固相合成法) 上应用混分法进行文库合成；(2) 体外细胞基础血脑屏障模型中对文库进行分析；(3) 肽鉴定采用质谱技术，监测特定氨基酸序列的转变。
目前，全球市场上将近有百种多肽药物，新的多肽治疗药物的研究继续以稳定的速度进行，其中 100 多种多肽处于临床开发阶段，另有 400-600 种多肽处于临床前研究阶段[2]。多肽作为治疗手段的利用随着时间的推移而发展，并随着药物开发和治疗模式的变化而继续发展。
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参考文献 1. Luca Gentilucci. Chemical modifications designed to improve peptide stability: incorporation of non-natural amino acids, pseudo-peptide bonds, and cyclization. Curr Pharm Des. 2010;16(28):3185-203. 2. Markus Muttenthaler. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325. 3. Keld Fosgerau. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov Today. 2015 Jan;20(1):122-8. 4. Antoine Henninot. The Current State of Peptide Drug Discovery: Back to the Future?. J Med Chem. 2018 Feb 22;61(4):1382-1414. 5. Patrick G Dougherty. Understanding Cell Penetration of Cyclic Peptides. Chem Rev. 2019 Sep 11;119(17):10241-10287. Epub 2019 May 14. 6. Josef Vagner. Peptidomimetics, a synthetic tool of drug discovery. Curr Opin Chem Biol. 2008 Jun; 12(3): 292–296. 7. Sylvie E Blondelle. Optimization and high-throughput screening of antimicrobial peptides. Curr Pharm Des. 2010;16(28):3204-11. 8. B Guixer. Chemically synthesized peptide libraries as a new source of BBB shuttles. Use of mass spectrometry for peptide identification. J Pept Sci. 2016 Sep;22(9):577-91.
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