干货分享 | 谈谈天然产物的改构策略 | MedChemExpress (MCE)

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1981-2019 年，共有约 1881 种具有治疗效果的小分子药物被批准上市，其中 46% 来源于未经修饰的天然产物或其衍生物[1]。但由于提取和识别有生物活性的天然产物比较困难，而未经改构的天然产物通常具有次优属性，所以需要对天然产物对结构进行修饰或优化，从而得到药物先导化合物甚至药物本身。

通过开发全合成方法进行化学衍生，或者以天然产物作为引入化学修饰的起点进行半合成，以及通过生物合成工程方法都可以进行天然产物优化 (图 1)[2]。

图 1. 天然产物的优化流程[2]。

天然产物的核心骨架还可以提供经过生物学验证的、含多种官能团的结构框架。受生物活性天然产物的启发，天然产物类似物与天然产物具有相同的化学空间，非常适合探索和促进对生物学通路的理解。

那么，天然产物结构改造/优化有哪些实际案例呢？小 M 在这里跟大家分享一些近期通过天然产物改构实例。

▐  融合天然产物和合成分子的部分结构特性，增强 RXR 激动剂的效力[3]。
视黄醇X受体 (RXRs) 是一种由配体激活转录因子，参与例如细胞分化和细胞凋亡的调节。内源性维生素 A 衍生的 RXR 配体和天然产物 RXR 激动剂缬草酸都含有丙烯酸片段，以和结合位点的精氨酸形成关键的离子键。
为了模拟和利用这种天然配体作用模式，研究人员尝试探索该片段与合成 RXR 激动剂的骨架融合，进一步优化以改进目前 RXR 激动剂存在的特异性不足和物理性质差。

图 2.  RXR 激动剂的优化流程[3]。

作者首先尝试将天然产物的丙烯酸片段与其他合成 RXR 激动剂的骨架融合，发现和奥沙普秦骨架的融合尤为成功，基于丙烯酸的 PAINS 特性，进一步对丙烯酸片段进行电子等排，发现反式环丙烷取代烯烃的最有潜力。
作者在先前的研究中发现将 Oxaprozin 的苯基替换为3,5-三氟甲基取代苯基可以将RXR的激动活性提高到几十纳摩尔级别，所以进一步将 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上，得到 rac-27,最终 rac-27 表现出前所未有的活性和选择性 (图 2)。


▐  简化天然产物结构，通过全合成进行 SAR 研究，获得高活性和低毒性的 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂[4]。
Dysoxylactam A (DLA) 是从一种从药用植物中提取的含有 6 个手性中心的 17 元大环酯肽，可以抑制 P-gp 转运蛋白的功能，而不是减少 P-gp 蛋白的表达，并显著逆转 P-gp 介导的多药耐药性 (MDR)，该研究团队首先通过 23 步的反应合成该分子，收率为 23.2%。进一步对结构进行简化以获得更多的 SAR 信息。

图 3. Dysoxylactam A 的发现和优化流程[4]。
如图 4，首先用氨基酸和氨基醇片段替换以简化合成难度，基于简化的骨架可以尝试替换不同的 R1 和 R2 基团，以获得活性最优的组合，结果显示氨基醇类骨架较优，基于该骨架对 R3 基团做进一步的探索，同时对环的大小也做了不同的尝试，最终发现最优分子cmpd 56。

图 4. Dysoxylactam A 的改构过程[4]。


▐  保留天然产物关键骨架，替换 R 基因以及对骨架上的原子做微调，以找到最优分子[5][6]。
双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶 (DYRKs) 和 cdc2 样激酶 (CLKs) 是两个密切相关的蛋白激酶家族，它们调控许多细胞活动，如细胞内信号传导、神经功能、细胞分裂和细胞死亡、DNA 损伤修复等等。Leucettinib-21 作为 DYRK/CLK 激酶抑制剂，可以纠正唐氏综合症小鼠模型 Ts65Dn 的记忆障碍，目前已进入临床 I 期。

图 5. Leucettinibs 的合成途径[5]。

Leucettinib-21 的设计灵感来自海绵天然产物 Leucettamine B。在基于 50,000种低分子量 (LMW) 杂环化合物库寻找 DYRK1A 抑制剂时，研究人员筛选出 Leucettamine B 是一个苗头分子，保留该天然产物核心骨架，如图 5，基于3类反应合成了超过 670 个 Leucettinibs 系列化合物，最终基于多维参数评估，如合成难度，化学和代谢稳定性，活性，选择性以及口服生物利用度，多种药理学性质以及体内和体外安全性，最终选择 Leucettinib-21 进入临床。
非常值得一提的地方是，研究还发现，Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 的活性差异巨大 (图 6)。

图 6. Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 活性[6]。
研究人员对 Leucettinib-21 和 DYRK1A 的相互作用模式进行分析 (图 7)，基于 DYRK1A 共晶结构 (PDB：4AZE) 进行建模，Leucettinib-21 作用于 DYRK1A 的正构 ATP 结合口袋，苯丙噻唑的氮原子和 LEU-241 的氢键作用很强，距离为 2.1 Å。iso-Leucettinib-21 (氮和硫原子颠倒) 显然无法和 LEU-241 形成该氢键作用。

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图 7. Leucettinib-21 和 DYRK1A 相互作用模式图[6]。
(A) 对接基于 Leucettine L41(4) 与 DYRK1A (PDB: 4AZE) 的共晶结构。(B) Leucettinib-21(4) 与DYRK1A 结合的氨基酸。

以上，小 M 和大家探讨了一些天然产物的改构策略，希望可以抛砖引玉，给大家带来一些天然产物的改构方面的灵感~

另外，构建以天然产物为模板的化合物库，能够为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。

询价与订购：
MCE 5K Natural Product-like Compound Library 由 5,000 个 来自类药库的类天然产物化合物组成，库中每个分子含有天然产物关键骨架（42 个）或者和天然产物的谷本相似系数大于 0.6，且 Natural-likeness scoring>-2，该化合物库同时具备类药性和新颖性，库中化合物可重复供应，是新药研发的有力工具，可以广泛地应用于高通量筛选（HTS）和高内涵筛选 (HCS)。

图 8. MCE 类天然产物化合物库和 50K 多样化合物库 NP-likeness score 分布。

50K Diversity Library 由 50,000 种类药化合物组成。本多样性库具备新颖性、类药性，结构多样性等特点，库中化合物可重复供应，是新药研发的有力工具，可以广泛地应用于高通量筛选 (HTS) 和高内涵筛选 (HCS)。

5K Scaffold Library 由 5,000 种类药化合物组成，每种化合物代表一种结构骨架，最大程度保证了库的结构多样性。库中的化合物均经过 MedChem & PAINS filters 筛选，剔除了不合适的化学结构，避免“目标错误”。本库化合物数量少但结构足够多样，是药物筛选的有力工具。

3D Diverse Fragment Library 由 5,196 个非平面片段分子组成（平均 Fsp3 值为 0.58），超过 4,700 个片段至少包含一个手性中心。本库设计的关键元素是 3D 结构、多样性、生物反应性等，有效提高了片段潜在生物活性，为基于片段的药物发现提供了更高的片段命中概率。

1M Drug Fragment-Based Diversity Library 由 100 万种类药化合物组成。该分子库中的每个化合物都含有至少 1 个 较复杂的药物片段，这些药物片段来自 FDA 批准的 2,946 个药物分子，以提高化合物的类药性。计算化合物的 BMS (Bemis-Murcko Scaffold) 骨架后，每个 BMS 骨架选择 1~3 个药物片段数较高的化合物，以占据更广泛的“类药化学空间”。

[1] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803.

[2]. Atanasov, A.G., et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov 20, 200–216 (2021).

[3]. Adouvi G, et al. Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. J Med Chem. 2023 Dec 28;66(24):16762-16771.

[4]. Yang GZ,et al. Design and Synthesis of Cyclolipopeptide Mimics of Dysoxylactam A and Evaluation of the Reversing Potencies against P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance. J Med Chem. 2024 Mar 28;67(6):4560-4582.

[5]. Deau E, et al, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B. J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10694-10714.

[6]. Lindberg MF, et al, Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer's Disease Drug Candidate. J Med Chem. 2023.