甲状腺乳头状癌的组织学特点、分子标志物表达与临床预...

肖珊

作者：白艳花，薛卫成(通信作者)

作者单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所病理科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

基金项目：国家自然科学基金青年基金（８１２０２１１４）；教育部留学回国人员科研启动基金

甲状腺乳头状癌发病率逐年升高，全球每年新增１０余万病例，越来越多地累及中青年人。甲状腺乳头状癌的病理诊断相对简单，而如何有效归纳组织学特点，为甲状腺乳头状癌的临床治疗和预后提供更详尽的信息是当务之急。我们拟从甲状腺乳头状癌的组织学特点、分子标志物表达、临床预后三者的相互联系入手，综合最新研究进展，为临床治疗方法的选择和预后判断提供可靠依据。

甲状腺乳头状癌患者的预后较好，术后１０年无病生存率约为９０％，但仍有１０％的患者出现术后癌复发、远处转移甚至因癌死亡。现有判断甲状腺乳头状癌预后的因素包括年龄、性别、甲状腺外浸润、肿瘤分期、远处转移、手术切缘等。因为绝大多数乳头状癌属于高分化癌，所以与其他腺癌不同，ＷＨＯ未采用组织学分级（高、中、低分化）来诊断甲状腺乳头状癌和判断预后。我们在多年的病理诊断及临床研究中发现甲状腺乳头状癌的一些组织学特点，包括浸润前沿癌细胞极性丧失／黏附性下降，实性／小梁状／岛状成分，高细胞、柱状细胞成分，沙砾体等是预测甲状腺乳头状癌不良预后的有效指标。

一、浸润前沿的癌细胞极性丧失／黏附性下降

上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transition）是癌浸润转移过程中的一个普遍现象，其特征为浸润前沿部癌细胞上皮特性的丧失和间质特性的获得，包括形态学方面癌细胞极性缺失和／或黏附性下降，及分子水平Ｅ-cadherin表达下降，波形蛋白、上皮生长因子受体、间质金属蛋白酶-９、转化生长因子（ＴＧＦ）-α、转录因子（ＮＦ）-κＢ表达上调等。癌细胞极性丧失／黏附性下降虽然是诊断上皮细胞恶性肿瘤的一个病理学指标，但它很少用来诊断甲状腺恶性肿瘤。直到２００４年，Ｋａｋｕｄｏ等开始用这个术语来描述甲状腺乳头状癌的组织学表现。癌细胞极性丧失在甲状腺乳头状癌中通常见于微乳头状结构，其覆盖的癌上皮细胞核位于细胞顶端，呈现“鞋钉样”结构（图１Ａ），这种现象也常见于卵巢浆液性癌及透明细胞癌。癌细胞黏附性下降表现为细胞呈单个，小簇状或无规则性排列，没有规则的乳头状或腺管状结构（图１Ｂ）。若癌浸润前沿部有两处或两处以上明显的癌细胞极性丧失和／或癌细胞黏附性下降，该病例判定为癌浸润前沿部癌细胞极性丧失／黏附性下降阳性。

在我们分析的１８１例甲状腺乳头状癌患者中，癌浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降的阳性率为７１.０％，浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降阳性的患者其无病生存率明显低于阴性患者（图２）。这提示癌细胞极性缺失和／或黏附性下降是指导临床进行预后推测的一个有用的组织病理学指标。癌浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降阳性组及其阴性组患者的５年无病生存率分别为９０.７％和９６.２％，１０年无病生存率分别为８２.０％和９６.２％。与我们的研究结果相吻合的是，Ａｓｉｏｌｉ等的研究结果表明具有鞋钉样特点的乳头状癌具有侵袭性生物学行为，属于中分化乳头状癌，患者病死率更高。

periostin，又称osteoblast specificprotein２（ＯＳＦ-２）在多种癌的生长、血管生成、浸润及转移中起重要作用，包括甲状腺乳头状癌。在乳腺癌培养细胞及小鼠种植瘤实验中，periostin的高表达可导致血管内皮生长因子２的高表达，从而推动癌的进展和血管生成；在非小细胞肺癌中，患者血清中periostin的高水平与不良临床预后之间有相关性；在甲状腺乳头状癌组织中，periostin的高表达与癌的甲状腺外浸润、淋巴结转移和癌的高进展阶段相关。进一步研究显示，将periostin基因导入到２９３Ｔ癌细胞后，癌细胞会出现上皮细胞间质转化，从而侵袭活性增强。甲状腺乳头状癌中，periostin的高表达与作为上皮细胞间质转化形态学特点的癌浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降有相关性；periostin的高表达与癌的甲状腺外浸润、ｐＴ高值及淋巴结转移均呈正相关。periostin与癌浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降及临床预后的关系有效阐述了分子表达-组织学特点-临床预后三者的紧密相关性。值得一提的是periostin在甲状腺组织中具有８种同素异形体；在膀胱癌中，periostin同素异形体的表达方式被认为与癌的发生有关，但甲状腺癌中，periostin同素异形体的表达方式与甲状腺癌的发生发展及浸润均无关系。

除periostin 外，维甲类Ｘ受体γ（ＲＸＲγ）ｍＲＮＡ的表达上调也与癌浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降阳性有关，同时ＲＸＲγｍＲＮＡ的表达上调的病例有更多的甲状腺外浸润、肿瘤晚期表现及淋巴结转移，推测ＲＸＲγ可能在甲状腺乳头状癌的进展及转移过程中起作用。

二、高细胞、柱状细胞成分

众所周知，高细胞亚型和柱状细胞亚型较经典型乳头状癌具有更多的甲状腺外浸润，生物学行为更具侵袭性，临床预后更差。有部分或完整包膜的柱状细胞亚型较无包膜者侵袭性差，预后好。高细胞亚型和柱状细胞亚型的定义是高细胞或柱状细胞成分占肿瘤成分的大多数，即５０％以上。高细胞亚型及柱状细胞亚型比较少见，在我们既往分析的２６３例甲状腺乳头状癌中，仅有２例高细胞亚型及１例柱状细胞亚型，其中高细胞亚型中的１例及柱状细胞亚型出现术后复发。在乳头状癌中，可见有不同比例的高细胞、柱状细胞成分。我们将１０％作为阈值，分析的２６３例甲状腺乳头状癌中，有１１例具有＞１０％的高细胞／柱状细胞成分且无包膜，其中４例因癌死亡，这４例患者在诊断时均＞５８岁，Ｅｘ２及Ｎ１ｂ，术后５２～１３３个月因肺或脑部转移而死亡。具有＞１０％高细胞／柱状细胞成分的病例已经具有较低的无病生存率及较多的因癌死亡，因此只要甲状腺乳头状癌中有＞１０％高细胞／柱状细胞成分，我们就需要在诊断时明确指出。

三、实性／小梁状／岛状成分

甲状腺乳头状癌不同于其他腺癌，没有一个公认的、可被大家接受的分级系统。日本Ｓａｋａｍｏｔｏ等提出了低分化甲状腺癌的概念，认为浸润性乳头状癌及滤泡癌若存在实性／小梁状／硬化性生长方式，可划为低分化癌。但这个概念因为未对生长方式的比例进行限定，导致低分化癌的范围广泛，起不到临床预后的价值，未被大家认可。２００４年ＷＨＯ分类首次将低分化癌纳入其中，实性／小梁状／岛状成分占肿瘤的大部分，如存在浸润性生长方式、坏死和明显的血管侵犯即可诊断。甲状腺低分化癌比较罕见，在意大利及拉丁美洲占全部甲状腺癌的４％～７％，而在笔者统计的日本病例中只占１％。甲状腺低分化癌的平均５年总生存率为５０％，而甲状腺高分化癌的５年无病生存率在９０％以上。有研究表明低分化癌成分超过１０％，在诊断时已有甲状腺外浸润、淋巴结转移和远处转移。我们的既往研究表明，只要肿瘤具有明确的实性／小梁状／岛状成分，无病生存率就比非特殊型（无浸润前沿癌细胞极性丧失／黏附性下降，无高细胞、柱状细胞成分）低，因此，我们建议，在诊断乳头状癌时，要指出有无实性／小梁状／岛状成分，并注明这些成分所占比例。

四、沙砾体

沙砾体的出现是诊断甲状腺乳头状癌的重要线索，在甲状腺其他病变中，沙砾体极其罕见。沙砾体表现为肿瘤间质或淋巴管中的同心圆样层状钙化，有学者认为其由淋巴管或血管内的癌栓坏死继发钙化形成，也有不同的观点认为各种细胞发生细胞内钙化均可形成沙砾体。沙砾体作为钙化的一种特殊类型，它的分子学机制尚未完全明了。骨形成蛋白（bone morphogeneticprotein，ＢＭＰ）家族可诱导产生异位骨组织。ＢＭＰ-１，又称为前胶原肽酶Ｃ，是一种金属蛋白酶，它与其他ＢＭＰ 家族成员不同，其他成员ＢＭＰ ２-７是ＴＧＦ-α样蛋白。ＢＭＰ-１可以将层黏连蛋白５、前胶原、生长及分化因子８ 及１１、ＴＧＦ-α等的蛋白前体转化为活化形式，这些活化蛋白在细胞黏附及调节坚硬组织细胞外基质的矿化等方面起多种作用。对甲状腺乳头状癌ＢＭＰ-１ ｍＲＮＡ的定量表达研究显示：ＢＭＰ-１ ｍＲＮＡ的高表达与甲状腺乳头状癌的沙砾体、间质钙化及骨形成均密切相关。

沙砾体作为甲状腺乳头状癌的一种独特现象，它的出现与临床淋巴结转移密切相关。在我们曾报道的１８１例甲状腺乳头状癌中，沙砾体阳性的病例比阴性病例临床淋巴结转移率更高（３１.４％比１５.８％），无病生存率更低，而间质钙化及骨形成对无病生存无明显影响。在甲状腺乳头状癌病例的生存分析中，临床淋巴结转移阳性的病例预后更差，无论在单因素还是多因素生存分析中，差异均具有统计学意义；这也间接说明了为何沙砾体阳性的病例无病生存率更低。我们考虑沙砾体与临床淋巴结转移及不良预后的关系可能与沙砾体的成因有关：沙砾体是由脉管癌栓坏死继发钙化形成。

五、经典型甲状腺乳头状癌组织学新分级

在甲状腺乳头状癌中，癌细胞极性丧失／黏附性下降是一个与预后有关的组织学指标，它可以和肿瘤的生长方式（浸润性或膨胀性，有无包膜），实性／条索状／岛状细胞成分，高柱状细胞成分等共同作为分类指标，将甲状腺乳头状癌分为高风险组和低风险组两个预后组，高风险组包括具有＞１０％高细胞／柱状细胞成分或具有浸润前沿部癌细胞极性缺失和／或黏附性下降的病例，低风险组包括有纤维包裹的甲状腺乳头状癌及无其他明显特点的经典型甲状腺乳头状癌，这两组之间的无病生存率差异有统计学意义。高风险组及低风险组的１０年无病生存率分别为７８.７％及９３.１％。

Ｋａｋｕｄｏ等对通过对日本甲状腺专科医院Ｋｕｍａ医院近几十年来甲状腺癌的组织学特点和临床预后资料进行汇总，对甲状腺癌的分类提出了新的见解。他认为按照纯组织形态学特点和分化程度，所有起源于滤泡上皮的甲状腺癌均可被划分为高分化腺癌（包括低风险组乳头状癌及微浸润型滤泡癌）、中分化腺癌（包括高风险组乳头状癌及广泛浸润型滤泡癌）、低分化癌（包括乳头状癌背景和滤泡癌背景）及未分化癌。这个提议得到了临床预后资料的强力支持：高分化腺癌、中分化腺癌、低分化癌及未分化癌的１０年无病生存率分别为８６.３％ ～９３.１％、６５.４％ ～７８.７％、４３.０％～５３.８％和０；１０ 年总生存率为９７.２％ ～１００％、９１.５％ ～９７.４％、７１.２％～８０.０％和０。

本文转自《中华病理学杂志》Chinese Journal ofPathology--2014年，5月 第４３卷(５期)

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