卵巢癌中的自噬

阳光56

【摘要】自噬是维持细胞内环境稳定的细胞内分子途径。自噬在卵巢癌的发生和治疗方面均有作用。根据其伴随因子不同，自噬既可以促进卵巢癌的发展，也可以抑制其发展。而且肿瘤细胞能利用自噬促进化疗耐药，同时自噬通过促进自噬细胞死亡也可以提高抗癌药的作用。本综述将对自噬在调节卵巢癌发生和治疗方面的相关机制进行阐述和评价。
【关键词】卵巢肿瘤；自噬
在发展中国家，卵巢癌是妇科肿瘤死亡的首要原因[1]。肿瘤靶向治疗一个有意思的方向是自噬，在过去的10年中，自噬在卵巢癌中的作用引起了越来越多的关注，本综述主要阐述自噬在卵巢癌发生和治疗方面的作用。
一、肿瘤与自噬
自噬通过回收细胞器官和大分子以基础水平自噬形成一个稳态机制[2]。自噬临床相关作用主要是参与癌症进展和作为癌症治疗潜在的靶子[3]。在肿瘤形成的早期阶段增加自噬水平可促进癌细胞增殖。在缺氧或营养被剥夺的肿瘤微环境下增加自噬，一方面能延长肿瘤细胞生存时间，另一方面可作为对毒性化疗药物的反应，增加自噬可去除毒性内容物、提供回收的生长因子。这种保护机制有利于形成化疗耐药，调节自噬成为克服化疗耐药的新的有前途的治疗方法[4]。
与肿瘤发生有关的蛋白改变是自噬机制的一部分（表1）：包括自噬相关基因（Atg）6蛋白 [autophagy-relatedgene（Atg）6]（也称为Beclin1）和LC3等。妇科肿瘤中自噬基本通路为PI3K/AKT/mTOR通路、LKB1/AMPK通路和 Ras/Raf/ERK通路[5]。细胞外信号如能量、营养水平及生长因子以基本的方式刺激这些通路维持细胞内环境的稳定和生存，但持续延长的应激可导致Ⅱ型细胞程序性死亡[6]。自噬在肿瘤中的发展以及其对肿瘤治疗的意义比较复杂且依赖当时细胞所处的环境。


二、卵巢癌中的自噬
1．自噬抑制和卵巢癌细胞的存亡：自噬激活或抑制与卵巢癌进展的关系十分复杂，有时自相矛盾。有研究结果发现抑制自噬有利于改善卵巢癌的生存。Beclin1 是重要的自噬促进子，并与自噬体形成有关。40%～75%的卵巢癌患者为编码Beclin1基因的单基因缺失。相应的低水平的Beclin1与卵巢癌 FIGO分期高有关[7-8]。这些研究结果表明自噬下调也许通过 Beclin1 缺陷与卵巢癌生成和进展有关。
LC3 在卵巢癌组织中的表达低于良性和交界性卵巢肿瘤，同样LC3 在 FIGO Ⅲ～Ⅳ期组织中的表达量低FIGOⅠ～Ⅱ期组织中[7]。DRAM2 是一个自噬诱导子，最近被发现在进展型卵巢癌中低水平表达[12]。DRAM 是一个溶酶体蛋白，其通过肿瘤抑制蛋白 P53 激活后而表达。
P53在60%～80%的散发和家族性卵巢癌中存在缺陷或突变[13]。当P53突变，其相互关联的自噬蛋白也被抑制，由于突变的P53不能聚集Bcl-2（一个主要的凋亡调节子），通常与Beclin1相互作用有利于自噬体的形成，从而激活自噬。
Bunkholt等分析了卵巢浆液性癌中 PI3K/Akt/m TOR信号通路的表达，结果发现AKTmTOR 均有高表达，而且同侵袭性病变有关[14]。另外，化疗前mTOR的表达高于化疗后，而且mTOR的表达同不良生存有关。因此认为在癌细胞中抑制自噬的 mTOR 可作为转移性浆液性卵巢癌不良生存的标志物。
最近研究发现一个主要的肿瘤抑制基因PTEN可作为自噬的调节子。而且有研究发现27%的卵巢癌中存PTEN的丢失[9]。在癌细胞中PTEN的缺失导致自噬水平下降和细胞持续存活。通过 PTEN 突变的机制可部分解释卵巢癌形成的特点。相反，一个研究结果表明自噬抑制可增加宿主生存PEA-15是一个可抑制 ERK 依赖过程的磷蛋白，在体外实验中使卵巢肿瘤缓慢增殖，且与延长生存有关，大多数情况通过影响 ERK 通路而实现对自噬的抑制[5]。
2．自噬激活与卵巢癌细胞的存活：自噬下调可促进肿瘤生长，卵巢肿瘤细胞在压力环境下，自噬上调有生存的优势。卵巢透明细胞癌的细胞株缺氧时LC3A SLS 水平增高，表明自噬在这些细胞中上调可克服缺氧应激和延长生存。而且，Ⅲ期透明细胞癌中 LC3A SLS 高于Ⅰ～Ⅱ期。这些结果与其他类型的卵巢癌不同，表明自噬在此恶性肿瘤的不同亚型发挥不同的作用。ARHI 是一个小的GTP酶，可作为细胞生长的抑制子。在超过60%的卵巢癌中其表达下调[10]，在体外实验中有抑制卵巢癌细胞增殖、转移和血管生成的作用。当处于代谢应激情况下（如缺氧和营养被剥夺时）异体移植小鼠的卵巢癌细胞中ARHI再活化，自噬上调有助于维持细胞于休眠状态[11]。
3．卵巢癌中 MicroRNAs（miRNAs）和自噬：能调节转录时和转录后的基因表达的 MicroRNAs（miRNAs），也称为小编码RNAs，研究发现其在卵巢癌中可上调或下调自噬，在卵巢癌发展中也有作用。miR-30a抑制Beclin1的表达[15]，miR-101可降低自噬蛋白Atg4的表达，其是自噬这个细胞因子在Ⅱ型卵巢癌中高表达[18]。LPA在卵巢癌中是自噬抑制子，结果显示卵巢癌细胞和周围环境之间相互作用可引起自噬的上调或下调，由此也可影响卵巢癌的进展或复发。
三、自噬在卵巢癌治疗中的作用
评估自噬在卵巢癌靶向治疗中的作用是当前研究的前沿方向。研究发现自噬诱导子和自噬抑制子均在延缓肿瘤细胞生长中起作用，其可单独或与细胞毒化疗药联合起作用。
1．自噬激活剂与卵巢癌细胞死亡：Le等[19]的研究发现达沙替尼部分通过诱导自噬也能抑制卵巢癌细胞生长。另外Beclin1和Atg12在达沙替尼诱导自噬中必不可少，结果表明自噬水平的增加同生长抑制有关。化疗耐药是卵巢癌治疗的主要瓶颈，最近有研究探讨了两个药物联合作用于卵巢癌细胞株和异种移植物的协同作用，结果发现协同作用自噬是其机制之一。Liu等[20]的研究结果表明Rad001，一个雷帕霉素的衍生物（一个自噬的药物诱导子）和三氧化二砷（一个自噬的化学诱导子），当他们联合应用于卵巢癌细胞中也表现出协同生长抑制作用。
2．自噬抑制剂与卵巢癌细胞死亡：自噬水平增加对某些药物的治疗有益处，抑制自噬对其他方面有益处。由于存在于持续营养剥夺的环境，自噬能作为卵巢癌细胞存活的机制，同时能保护癌细胞对抗诸如化疗等应激，最后形成耐药[21]。Zhang等[22]在卵巢癌细胞的治疗中发现了芬戈莫德（fingolimodFTY-720）的作用，在卵巢癌细胞中自噬被抑制，经FTY720处理后自噬水平增加FTY720的细胞毒作用增加，结果显示自噬抑制降低抗癌药的耐药性。此研究进一步支持了自噬抑制在提高化疗药作用方面的益处。
四、结语
自噬可维持细胞内环境稳定。最近有研究者专注于卵巢癌中自噬的研究，目的为了明确自噬在卵巢癌生成中的作用，其潜在作为辅助治疗的靶子。自噬在肿瘤中有重要作用，其准确作用取决于组织类型和特殊肿瘤环境的不同。自噬在化疗和化疗耐药形成中有重要作用。不同的肿瘤类型和不同的治疗药物引起的自噬作用不同，因此在治疗癌症时需要寻找特殊的方法改变自噬。由于在卵巢癌发病机制中自噬有关键作用，增加对卵巢癌中自噬的了解有助于发现治疗的靶子，降低疾病的发生率，改善生存。

小伊森

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