MET抑制剂治疗MET14外显子跳跃突变肺癌疗效

海鸥

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，如果有EGFR基因敏感突变或ALK基因融合，当属不幸中的万幸者，因为除了化疗，可以用“吉非替尼“、“厄洛替尼”和克唑替尼等分子靶向药治疗，从而让患者的中位生存期得以显著延长。如用第一代 EGFR 抑制剂（TKI）（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）治疗，中位生存时间可以高达 3.5 年。目前第三代 EGFR 抑制剂（Osimertinb，也叫 AZD9291）已经上市，EGFR 敏感突变患者在一代 EGFR-TKI 治疗失败后，再用第三代 EGFR-TKI，仍有机会再次获得 8 个多月的疾病无进展时间（PFS），估计还能带来 1 - 2 年的生存期延长。

研究发现 MET 基因 14 外显子跳跃突变（MET exon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。

从 2014 年 7 月 TCGA 发现肺腺癌 METexon14-skipping 以后，引起极大的关注和研究热情，MET 抑制剂显示了极好的近期疗效，MET 突变可能有望成为其靶向治疗的潜在靶点。

一、MET 14外显子剪接区域突变研究现状

2014 年 7 月

美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas, TCGA）通过对 mRNA和 DNA 高通量测序结果及序列比对分析，发现约4%（10/230）肺腺癌存在MET14外显子剪接位点突变，导致 MET 第 14 外显子在 mRNA 水平出现部分或完全跳跃缺失突变 (exon14-skipping)。【Nature 2014; 511:543-50】

2015 年 5 月

Paik 等在178 例 VI 期肺腺癌中发现 8 例 MET exon14 缺失（发生率约 4%），4 例患者接受克唑替尼或卡博替尼，1例获得 CR、3 例 PR。Frampton等在 38028 例肿瘤中发现了 224 例 MET exon14 缺失突变者（发生率约0.6%），其中发生率较高的癌症依次为肺腺癌（3%），其他肺肿瘤（2.3%），脑胶质瘤（0.4%）及原发灶不明癌（0.4%）。【Cancer Discovery2015;5】

2015 年 7 月

刘学文等通过高通量测序及针对MET基因进行双向测序，在36例肺肉瘤样癌中发现了 8 例 METexon14缺失（发生率22%）。同时报道了1例肺肉瘤样癌接受克唑替尼治疗肿瘤退缩约 80%（见下图）。这 8 例 MET exon14 突变患者的特征：不存在 EGFR、KRAS、BRAF、ALK突变（互斥）。其中1 例合并有 PIK3CA 突变。8 例MET突变中 7 例的肿瘤组织存在腺泡样腺癌成分。【J Clin Oncol. 2015Jul 27】

上一行为治疗前，多发脏器转移；下一行为克唑替尼治疗2月后，转移灶明显退缩

2016 年 1 月

Award等报道在933例非鳞 NSCLC 中，发现28例MET 14缺失（28/933，约3.0%）。总结MET 14跳跃突变患者特点：（1）年龄（中位年龄72.5）大于 EGFR 突变（中位年龄 61）和 KRAS 突变（中位年龄 65）患者；（2）与I-III期相比， IV期肿瘤多伴有MET 扩增和MET蛋白高表达。【 J Clin Oncol. 2016】

二、关于MET扩增

MET基因自发现至今已有20余年，近些年来人们对肿瘤固有的MET异常产生了极大兴趣，MET 活化形式多样，包括MET基因扩增、MET 蛋白过表达和MET基因突变，目前还没弄清哪一种才是代表MET活化的最佳标志物。

以 MET 高表达作为筛选 NSCLC 的标志物，基于 MET 单抗 onartuzumab 的 III期（phaseIII METLungtrial）和基于小分子抑制剂 Tivantinib 的 II 期 (ARQ197-209)临床试验均以失败告终。

MET扩增也是EGFR-KTI耐药机制之一，MET扩增被证实为约 5% 的 NSCLC 患者第一代或第二代 EGFR-TKIS 耐药的原因。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是约 2.2%肺腺癌的关键驱动基因。2014年ASCO年会上报告了克唑替尼（MET/ALK/ROS1靶向抑制剂）的 I 期临床试验结果，约33%(4/12)患者获得PR（Abstract 8001）。

三、关于MET 14 外显子突变

MET exon14 编码的近膜结构域是 MET 的关键负性调控区，包含一半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个 E3 泛素连接酶 c-CBL 酪氨酸结合位点(Y1003)，参与 MET 蛋白的泛素化和降解(见下图)。近膜结构域的缺失可使MET蛋白泛素化障碍，MET 降解率减低，从而增加MET的稳定性和引起下游信号的持续激活。导致 METexon14 在转录水平跳跃缺失的原因主要是METexon14剪接区域的点突变或缺失突变，还有极少数是 Y1003* 点突变。

MET基因近膜结构域(exon14)示意图 ( Cancer Dis.2015)

四、MET 14 skipping对MET抑制剂有着极好的治疗反应

从现已发表的文章中，总结出 11 例发生 MET 14 跳跃突变并接受 MET 抑制剂的 NSCLC 患者，年龄在 61-90 岁，中位年龄 76 岁。男 5，女 6，抽烟 8人，不抽烟 3 人。其中腺癌7例，肉瘤样癌 2 例，鳞癌和大细胞癌各 1 例。

在这11例患者中，1例获CR，10例获PR，有效率达到了100%。在做MET免疫组化 5例中，2+（1例）~ 3+（4例），在做MET扩增检测5例中，3例扩增，2例正常。【参考文献Park, et al, Cancer Dis 2015; Jenkins, et al, Clinical Lung Cancer, 2015; Waqar, et al, J Thorac Oncol, 2015; Frampton, et al, Cancer Dis. 2015; Liu, et al. J Clin Oncol, 2015; Lee, et al. J Thorac Oncol. 2015】

五、关于肺肉瘤样癌

1. 临床和病理特点

肺肉瘤样癌（PSC）是一种罕见的分化低、预后差的非小细胞肺癌，包含肉瘤或肉瘤样成分，在所有肺部恶性肿瘤约占1%。PSC主要发生于男性患者，且大部分有吸烟史，肿瘤进展快、易复发，对传统化疗不敏感。国内的研究发现这群患者的平均存活时间为19.1月，5年存活率为17.4％。

法国一项研究：77 例肺肉瘤，中位年龄为 61 岁（53-69 岁）。组织学类型分别为多形性癌（78%），癌肉瘤（12%），巨细胞和 / 或梭型细胞癌（10%）。90% 的患者出现血管浸润。形态学和免疫组化显示：41.5%为腺癌来源，17% 为鳞癌来源，11.5% 为腺鳞癌来源，另 30% 则无法确定来源。免疫组化：34%患者 c-MET 表达阳性，且与血管浸润相关。

77 例患者 5 年总生存率为 29%，其中 I 期患者 5 年总生存率为 77%，II 期患者为 15%，III 期为 10%，IV期为 0%。

2. 基因突变

法国一项研究（77 例肺肉瘤）：KRAS 突变31%，PIK3CA 突变率为8% ，EGFR 突变只有3% ，MET 突变为3%，未发现HER2，BRAF突变和ALK 重排者。

来自Cosmic数据检索：KRAS占24%、PIK3CA占8%，EGFR占4%。

有人检测11例PSC患者的EGFR基因，均为野生型。

晓晓

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大小王

谢谢老师分享！:handshake

水蒙蒙

谢谢楼主分享！