紫杉类药物在Luminal A型淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗中的作用

海鸥

21世纪，蛋白质组学和基因技术的发展使人们对乳腺癌的认识达到了分子水平，分子分型的提出使乳腺癌的治疗更加个体化、精准化，以期在给予患者最有效治疗的同时避免过度治疗所造成的不必要损害。

大量临床研究证实，在已知的乳腺癌分子亚型中，管腔上皮A型（Luminal A型）患者人群比例最高、预后最好。2016年最新美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，针对激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的淋巴结阳性乳腺癌患者，全身辅助治疗需要考虑化疗加内分泌治疗，化疗仍以蒽环类序贯紫杉类药物的方案最为推荐。但是，针对Luminal A型淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助化疗，在蒽环类基础上加用紫杉类药物到底是助“一臂之力”，进一步降低乳腺癌的复发率和死亡率，还是反倒“画蛇添足”，给患者带来更大的经济负担和毒副反应呢？就目前已有的循证医学证据而言，还没有哪项临床研究能给出明确的答案，因而还需要从已有临床研究入手，通过更深层的解读和对比分析，来探讨紫杉类药物在Luminal A型淋巴结阳性乳腺癌患者术后化疗中的作用。

现有临床研究证据

20世纪70年代，CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）出现，标志着早期乳腺癌辅助化疗的开始；80年代，蒽环类药物将治疗效果进一步提高，NSABP B-15研究发现乳腺癌术后行4个周期AC方案（多柔比星+环磷酰胺）化疗与6个周期CMF方案疗效相同；90年代，紫杉类药物的问世是乳腺癌治疗的又一个里程碑。对于淋巴结阳性、可手术的乳腺癌患者，在常规含蒽环类药物基础上加用紫杉类药物能否进一步提高化疗疗效呢？20世纪90年代开展的两项大型前瞻性临床研究——CALGB9344和NSABP B-28对这一问题给出了肯定的答案。这两项临床研究入组患者数均在3000例以上，且均为淋巴结阳性患者，结果提示，紫杉醇类药物的增加能使此类患者无疾病生存（DFS）期和总生存（OS）期获益。紧跟这两项研究之后进行的GOIM9902，虽研究设计类似，但却是阴性结果。

• 3大研究主要终点结果
  
  

CALGB9344  该研究采用3×2析因设计，探讨乳腺癌标准辅助化疗中增加多柔比星剂量或AC方案后序贯紫杉醇能否延长患者无复发生存（RFS）期和OS期。1994-1999年，入组的3121例淋巴结阳性乳腺癌患者被随机分至不同剂量多柔比星（60 mg/m2、75 mg/m2、90 mg/m2）＋环磷酰胺600 mg/m2的3个治疗组，4个周期后再随机接受继续4个周期紫杉醇175 mg/m2或结束化疗。94%的HR阳性患者化疗结束后继续他莫昔芬每日20 mg治疗至5年。50岁以下者占60%，肿瘤直径≤2 cm者占35%，淋巴结1～3个阳性者与≥10个阳性者分别占46%、12%。主要研究终点是DFS期，次要研究终点是OS期和毒副反应。2003年首次发表的中位随访69个月的结果显示，多柔比星剂量增加未显著延长患者DFS期和OS期，但AC序贯紫杉醇组的DFS期（P=0.0023）和OS期（P=0.0064）较单纯AC治疗组都显著延长。

NSABP B-28  该研究于1995-1998年共入组3060例淋巴结阳性乳腺癌患者，随机分至4个周期多柔比星60 mg/m2联合环磷酰胺600 mg/m2（AC）组或者4个周期多柔比星联合环磷酰胺序贯4个周期紫杉醇225 mg/m2（AC→PTX）组。约85%的患者接受了从化疗第1天就开始的他莫昔芬每日20 mg、为期5年的治疗。50岁以上患者占50%，肿瘤直径≤2 cm者占59%，淋巴结1～3个阳性者占70%、而≥10个阳性者仅占4%。主要研究终点为DFS期和OS期。中位随访64个月，AC→PTX组5年DFS率较AC组的绝对值提高4%（P=0.006）。两组5年OS率都为85％±2％。

GOIM9902  这是一项随机、多中心、Ⅲ期临床研究，1999-2005年，入组的750例淋巴结阳性乳腺癌患者被随机分至4个周期的表柔比星120 mg/m2联合环磷酰胺600 mg/m2（EC）组或4个周期多西他赛100 mg/m2序贯4个周期表柔比星加环磷酰胺（D→EC）组。69%的HR阳性患者化疗后开始接受每天20 mg、为期5年的他莫昔芬治疗。50岁以上者占50%，肿瘤直径≤2 cm者约占40%，淋巴结1～3个阳性者占94%、而≥10个阳性者仅占1.3%。主要研究终点为5年DFS率，次要研究终点为5年OS率和安全性。中位随访64个月时，两组5年DFS率和5年OS率都无统计学差异，3～4级的毒副反应发生率在D→EC组更高。

• 3大研究亚组分析结果
  
  

CALGB9344  根据HR状态进行的非计划亚组复发风险分析提示，增加紫杉醇在HR阴性组显示出更明显获益，但无统计学意义。

在之后的10年随访结果分析中，研究者从3121例患者中随机挑选出1322例，根据其HER2和雌激素受体（ER）状态行预后分析，结果显示，在HER2阴性ER阳性组患者中，序贯与不序贯紫杉醇组的DFS期无统计学差异，而对于所有HER2阳性患者及HER2阴性、ER阴性的患者序贯紫杉醇后，DFS期显著延长。

NSABP B-28  对HR状态与紫杉醇的作用效果所进行的亚组分析显示，二者之间没有关系，加用紫杉醇在DFS和OS上的获益与患者HR状态无关（P值分别为0.30和0.82）；但HR阴性者较HR阳性者有从紫杉醇治疗中获益的趋势。

GOIM9902  在ER阳性、HER2阴性的亚组中，两种治疗方案的DFS期和OS期均无统计学差异；在ER阴性组中加用多西他赛，DFS期有延长趋势,但无统计学差异。

讨论

上述3项研究都旨在探讨蒽环类药物化疗基础上加用紫杉类药物能否使淋巴结阳性乳腺癌患者进一步获益。虽然3项研究入组人群中的ER阳性者比例都在60%左右，但由于这些研究开展时期较早，没有准确、完整的关于当前用于乳腺癌分子分型的分子生物学指标（包括HER2和Ki-67）的资料，因而该3项研究的结果不能想当然地用于Luminal A型乳腺癌患者。

• 3大研究的横向比较分析
  
  

这3项临床研究虽然研究设计相似，但CALGB9344和NSABP B-28是阳性结果，而GOIM9902是阴性结果，分析原因需要将这3项临床研究进行横向比较。

首先，前两项研究的样本量均在3000例以上，而GOIM9902相对来说样本量较小，为750例。前两项研究的中位随访时间均为64个月，CALGB9344随访时间最长，达10年。样本量大、随访时间长，更易观察到相关事件的发生，自然也就更容易获得阳性的研究结果。

其次，阳性淋巴结≥10个的患者在CALGB9344中占12%，在NSABP B-28中为4%，而在GOIM9902中仅为1.3%，即GOIM9902中的患者预后本身好于前两项研究，故在64个月的随访时间内未出现预设的事件数也正常，但事件数过少肯定会影响研究结果可信度。

最后，GOIM9902中表柔比星为高剂量，可能会在一定程度上稀释紫杉类药物的作用，而NSABP B-28中紫杉醇所采用的剂量为高剂量，这在一定程度上可能会增加紫杉类药物的效果。

• 3大研究亚组分析的启示
  
  

这3项研究的入组人群中有多少比例符合当前所说的Luminal A型，是不可能准确获得的，但这3项临床研究都对HR表达与紫杉类药物的交互作用进行了亚组分析。

亚组分析的结果由于在研究入组时没有提前预先预设相应亚组，实际上相当于一种回顾性分析，因而从循证学角度来讲只能作为参考，不能作为依据。在这3项研究中，GOIM9902是唯一针对HR状态进行预先分层的研究，结果显示，无论对于整体入组人群还是不同HR状态的人群，多西他赛在DFS和OS方面都未显示出优势；但该研究的阴性结果也提示了，对于预后相对较好的低危患者，紫杉类药物的增加可能是一种过度治疗。

展望

对于淋巴结阴性的Luminal A型乳腺癌是否需要化疗，去年10月公布的TAILORx研究证实，21基因检测技术能够筛选出需要化疗的患者，以避免过度治疗。但淋巴结阳性Luminal A型乳腺癌显然要比前一类型复杂，因为其涵盖的临床病理学指标更多、人群分类更复杂，从目前来看，基因检测技术可能是能够区分这类患者的最好方法。RxPONDER和MINDACT是目前正在进行的两项前瞻性临床研究，目的旨在明确能否通过基因检测的方法来决定淋巴结阳性Luminal A型乳腺癌是否需要化疗，相信这两项研究的结果能够为我们提供更好的循证学证据。

海鸥

作者：北京大学人民医院乳腺中心  王南  刘淼  王殊