日本病理学会《胃癌HER2病理诊断新指南》

海鸥

在乳腺癌患者中，HER2蛋白过度表达和HER2基因扩增是重要的预后因素和治疗靶点。由此，检测HER2过表达的技术方法和标准被建立。由于HER2基因在胃癌诊疗中也具有重要意义，日本病理学会质量控制委员会撰写了胃癌HER2过表达病理诊断指南，并于2011年11月发表。近日，基于Wada Ryo等人提供的新临床数据，日本病理学会修改了日本胃癌人类表皮生长因子受体2（HER2）病理诊断指南内容，并发表在Pathology international期刊上，供胃癌HER2病理诊断参考使用。

临床问题（CQ）-1

HER2过表达在哪种胃癌组织学亚型中更为常见？

相比未分化胃腺癌，HER2蛋白过度表达在分化胃腺癌中较高。

证据概述：

胃癌中不同肿瘤类型的HER2过表达情况不同。肠型胃癌的HER2过表达率高于弥漫型胃癌(15%-50% VS 2-25%)。与HER2阴性肿瘤相比，HER2阳性肠型或高分化胃癌预示着更差的预后，HER2阳性弥漫型胃癌与预后的关系，尚无研究支持。当同一样本中出现多种组织类型时，尚无标准指出该选择哪种组织亚型进行HER2评估，含肠型的标本可能是一种选择，因为其HER2阳性率高。

临床问题（CQ）-2

胃癌HER2过表达异质性有多高？

据报道，在胃癌中，20至80%的肿瘤存在HER2蛋白过表达异质性。

证据概述：

胃癌中HER2表达的异质性高于乳腺癌。通过免疫组化（IHC）可观察到约45-79%存在HER2阳性异质性；通过原位杂交（ISH；荧光原位杂交、FISH）可观察到大约23–54%存在HER2阳性异质性。IHC方法检测的HER2异质性高于DISH方法（如图1所示）.

图1 切除胃。左上：免疫组织化学（IHC）方法：HER2表达的瘤内异质性。左下：免疫组化方法：强近圆形的细胞膜阳性细胞，得分3+。双色原位杂交（DISH）方法：高度扩增，HER2/CEP17比例为11.5，阳性。右上：IHC方法：无阳性细胞在肿瘤细胞中可见，得分0分。双色原位杂交（DISH）法：无扩增， HER2/CEP17比小于2，阴性

特别是，采用FISH方法判定为低水平扩增的弥漫型癌样本，通过IHC方法可以观察到HER2异质性（IHC评分为2）。当HER2表达局限于粘膜内癌手术切除的病灶时，IHC更容易发现这一病理细节。对于黏膜内胃癌的病理诊断日本与西方国家不同，TOGA试验的病理诊断按照西方国家标准执行。这是推荐描述胃粘膜病变HER2表达情况的原因。

临床问题（CQ）-3

胃癌原发灶和转移灶间HER2蛋白过度表达一致率有多少？

胃癌原发灶和转移灶间HER2过度表达一致率大于80%。

证据概述：

采用ISH（FISH,DISH）方法检测时，胃癌原发灶和转移灶的HER2过表达一致率约为97–100%，采用IHC方法时约为80-95%。在原发灶和转移灶HER2表达情况不一致的样本中，我们发现原发灶本身存在异质性（如图2所示）。

图2 胃癌骨转移。 上（切除胃，8年材料）：苏木精-伊红（HE）染色：低分化腺癌（por2）。免疫组织化学（IHC）方法：没有观察到阳性肿瘤细胞，得分0。双色原位杂交（DISH）方法：由于17号染色体没有充分染色无法评估。下（骨活检）：伊红染色：转移性腺癌。免疫组化的方法：10%或多个区域观察到强近圆形的细胞膜阳性肿瘤细胞，得分3 +。DISH方法：高度扩增，HER2/CEP17比为15.6，阳性。

如果HER2表达的异质性存在于原发病灶，有可能会导致转移灶之间HER2表达的不一致。目前，对于原发灶和转移灶HER2表达不一致患者，接受抗HER2靶向治疗的效果尚缺乏证据支持。

临床问题（CQ）-4

胃癌活检及手术切除标本之间HER2过表达的一致性有多大？

HER2蛋白过表达在胃癌活检及手术切除标本中的一致率高于60%。

证据概述：

通过IHC检测HER2蛋白过表达在胃癌活检及手术切除标本中的一致率为57-89%，通过ISH（FISH/DISH）法观察到的一致率为62-96%，两种检测方法之间没有显著差异。Yoshida等人的研究显示，IHC和ISH（FISH/DISH）检测的HER2蛋白过表达在胃癌活检及手术切除标本中的一致率系数分别为K=0.224和K=0.313。同时使用IHC和ISH检测，则HER2蛋白过表达在胃癌活检及手术切除标本中的一致率约为92-96%。Lee等人研究表明，在胃癌活检及手术切除标本中HER2蛋白过表达具有较高一致性的样本主要为评分0和3的样本，一致率分别为70%（28/40例）和71%（5/7例），而在评分1（3例）或评分2（4例）样本中并未观察到一致性。胃癌活检及手术标本HER2蛋白过表达率的一致性表现为手术切除标本中具有更低的异质性（24% vs. 80%, P = 0.016）。尽管，现在并没有明确的标准指出在活检时需要多少样本，活检样本间一致性并没有明显差异（5.6 vs. 5.8, P = 0.83）。

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