激素受体阳性转移性乳腺癌的内分泌治疗

海鸥

作者：张金凤 胡夕春

单位：复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

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随着我国人民群众生活水平的逐步提高，环境、饮食结构等因素的变化，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。 2013年中国肿瘤登记年报与2012年相比，癌谱的一大变化是女性癌症发病率上升明显，乳腺癌居女性恶性肿瘤第1位。

内分泌治疗是晚期乳腺癌治疗的重要手段之一。国内外各大指南均推荐，除非疾病需快速控制或内分泌治疗出现耐药，否则内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌的优先选择治疗方案。

一、内分泌治疗的发展

1977年他莫昔芬的应用，使得乳腺癌的内分泌治疗真正走向临床。随后有了第一代、第二代、第三代的芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI）。他莫昔芬作为选择性雌激素受体(estrogen receptor, ER)调节剂，有类雌激素的作用，长期使用可能增加子宫内膜癌等的风险，临床上需要不断开发更为安全的药物。一种全新的药物氟维司群问世，氟维司群可使激素受体上的转录活性区域1(ligand dependent activation function 1，AF1)和转录活性区域2 (ligand dependent activation function 2，AF2)均失活，并加速ER的降解。相对于三苯氧胺仅阻断AF2，氟维司群发挥了单纯的抗雌激素作用，无ER激动作用。在2014年的圣安东尼奥乳腺癌大会上，有学者报道了氟维司群500 mg和阿那曲唑一线治疗ER阳性乳腺癌随机Ⅱ期临床试验的最终生存结果，氟维司群组较阿那曲唑治疗组患者的中位生存时间延长了5.7个月(P＝0.041) 。

二、内分泌治疗的长期获益并不比化疗差

从疗效上，虽然化疗较内分泌治疗的缓解率高，但患者总生存的差异无统计学意义。多篇论文证实了这样的结果。  

从安全性上讲，内分泌治疗的毒副作用明显小于化疗，而毒副作用会直接影响患者对治疗的满意度。随着临床证据的不断累积，学者们逐渐在21世纪初形成共识，即对于激素受体阳性转移性乳腺癌，内分泌治疗为首选治疗。在2013年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会上公布了由CSCO发起的47家研究中心参与的、晚期乳腺癌前瞻性研究项目，纳入了200例激素受体阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者。200例患者按照1∶1的比例接受了化疗或内分泌治疗，化疗组和内分泌治疗组患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为63%和22%，临床获益率(clinical benefit rate，CBR)分别为67%和69%，疾病进展时间(time to progression，TTP)分别为52周和48周，治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)分别为20周和48周；化疗组患者的ORR明显高于内分泌治疗组(P<0.001)，但化疗组和内分泌治疗组患者的CBR和TTP差异无统计学意义(P＝0.333和P＝0.589)，内分泌治疗组患者的TTF明显长于化疗组(P＝0.025)

三、内分泌治疗的新发展

内分泌治疗得到缓解的晚期乳腺癌患者最终都会对内分泌治疗耐药而出现进展，分析其原因可能与肿瘤对雌激素超敏、ER改变以及ER相关信号通路的激活等机制有关。目前，大量新型的治疗药物和内分泌治疗联合用于内分泌难治性晚期乳腺癌的临床试验中。BOLERO-2研究显示，mTOR抑制剂依维莫司联用依西美坦与依西美坦单药比较，可改善非甾体AIs治疗后疾病进展的激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌患者的无进展生存时间(progression-free survival，PFS)，但对总生存时间(overall survival，OS)无明显影响。依维莫司的毒副作用需要重点关注，而且也需考虑经济效益比。另外，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂palbociclib联用来曲唑/氟维司群可明显改善进展期激素受体阳性/HER-2阴性乳腺癌患者的PFS。各种以氟维司群为基础的联合治疗方案在积极的探索之中，其中FERGI研究的结果显示：PI3K激酶抑制剂pictilisib联合氟维司群没有明显延长对AI耐药的、绝经后ER阳性晚期或转移性乳腺癌患者的PFS。然而探索性分析的结果显示，在ER和孕激素受体双阳性的亚组中，pictilisib联合氟维司群使患者的PFS延长了1倍。

国内外指南均推荐内分泌治疗为激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。绝大多数晚期转移性乳腺癌的治疗是姑息性的，其目的在于维持或改善患者的生活质量，延长患者的生存时间。而内分泌治疗以其与化疗相同的治疗疗效和较小的毒副作用，成为激素受体阳性转移性乳腺癌的首选治疗。

三五相逢

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