胃肠间质瘤NCCN临床实践指南2015年第1版更新要点解读

海鸥

胃肠间质瘤NCCN临床实践指南2015年第1版更新要点解读

-----基因检测的价值和复发风险预测体系

邱海波 周志伟

中山大学附属肿瘤医院

2015年2月9号NCCN发布了软组织肉瘤的临床实践指南（以下简称“指南”）的最新版---2015年第1版，很多肿瘤根据既往的研究成果做了相应的更新，其中肉瘤中的“明星”胃肠间质瘤（Gastrointestinal StromalTumors, GIST）也在基因检测、生物学行为预测等内容做了更改。相比2014年版指南，更新的内容并不多，然而，更新部分的分量却不轻。可以说，在新一版的指南中，更能体现胃肠间质瘤个体化治疗的理念，在分子病理学发达的现代医学中，胃肠间质瘤当仁不让的继续充当实体瘤靶向治疗个体化治疗的先锋。

（一）基因检测的价值

胃肠间质瘤之所以能够成为靶向治疗的标杆，是因为绝大部分的肿瘤发病机理明确，根据发病机制，设计一些列的药物，包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的药物在临床成功运用，极大的改善了患者的生存。分子上，由于c-KIT，PDGFRA的基因突变，导致了大约86%的患者发生GIST，而这两个基因突变的患者，被称为野生型GIST，这部分患者，特别是儿童型GIST，很多是由于琥珀酸脱氢酶基因(SDH)突变所致，因此，在2014年版的指南中，NCCN使用“强烈推荐”的词语，建议对c-KIT，PDGFRA进行检测，野生型GIST再检测SDH基因的突变状态。2015年版则在这个基础上，增加了“计划药物治疗时，需检测基因突变类型”， 进一步说明了，基因检测在临床运用的重要价值。胃肠间质瘤是少数根据基因突变不同位点不同状态而选择靶向治疗药物剂量的肿瘤，通过对参与B2222、EORTC62005、SWOG S0033等临床试验的患者，进行基因检测并与治疗有效性分析发现，c-KIT外显子11突变对伊马替尼治疗有效率最高，而外显子9突变的患者则需要增加伊马替尼药物的剂量而获得良好的疗效，而某些特定位点，比如PDGFRA D842V对伊马替尼和舒尼替尼治疗均不敏感。基于以上研究结果，推荐在计划药物治疗的患者，常规检测c-KIT, PDGFRA的突变状态，依据该结果选择相应的药物剂量。基因检测的意义还不局限于此，在患者辅助治疗中，基因突变不同类型的获益亦存在在差异，c-KIT外显子11突变能够从伊马替尼辅助治疗中明显获益，而外显子9突变和未发现突变者存在获益的趋势，无明显统计学差异，仍需要进一步研究。而在伊马替尼治疗进展的患者，大部分出现了继发突变，即在原发突变基础上出现另外一个突变，导致肿瘤细胞对药物治疗不再敏感。因此，耐药患者如条件允许，检测继发突变的类型亦对临床治疗具有指导价值。

（二）生物学行为预测

胃肠间质瘤患者手术切除后的的预后判定，生物学行为的预测，一直是研究的热点。从刚开始的2002年，哈佛医学院的病理学Fletcher教授提出了依据部位、大小和核分裂数等参数，把患者划分为不同的危险度，被NIH采纳，成为正式的危险度分期，在临床上广泛运用。在此基础上，芬兰的Joensuu教授在2008对NIH分期进行了改良，即把肿瘤破裂纳入分级系统，进一步完善了预后的判断，目前，欧洲以及亚洲部分国家（包括中国）都采用了改良版的NIH分期对手术切除后的患者进行预后判断，以及给与相关的术后辅助治疗措施。然而，在发布NCCN指南的国家------美国，临床上运用最常见的复发风险判断的系统，却是另外一个系统：2006年Miettinen提出的AFIP（Armed Forces Institute ofPathology，美国国防病理学研究所）标准，把每类患者的复发风险进行归类成表格，临床上可将每位患者的具体复发风险大致估算出来。2015年版的NCCN指南显然与美国临床治疗同步了，在GIST生物学行为预测的页面，删除了对于GIST间质瘤良性、极低危、低危、中危和高危的判断，而对于患者的复发风险判断更加细化，更为精准的预测患者胃肠间质瘤患者手术后复发的风险，数据的形式更加简洁明了。然而，令我们困惑的是，在治疗的决策图上（GIST-6）仍然保留了对于中危、高危的描述，而且依据此推荐术后伊马替尼治疗。在这个描述的脚注说明，引用了Z9001临床试验的数据：即患者肿瘤大于3cm即可在伊马替尼辅助靶向治疗中获益，明显延长无复发生存时间（RFS）尽管对总体生存时间（OS）无明显改善，而在这个临床试验中，辅助治疗的标准并非根据危险度分期而划定，当然，Z9001研究在2002年发起，当时的危险度并未广泛运用。由此可以看得出，NCCN指南也并非完美无缺，而GIST的恶性潜能预测更是临床上有待于继续攻破的难关，我们相信在后续的版本中NCCN会依据研究结果逐步的完善，而推出更为准确且在临床上能够广泛使用的标准。

2014年，中山大学附属肿瘤医院的周志伟教授、邱海波博士把胃肠间质瘤的内容从NCCN的软组织肉瘤指南中节选出来翻译成中文，指南一经出来，受到了广大临床医生的热烈欢迎，也得到了NCCN的肯定，NCCN把该版本的指南指导为中文版的官方版本，译者大受鼓舞，在2015年指南更新之际，随即发布了中文版的更新，也期待中国的GIST研究工作者能够在这个领域中做出更多的成绩，为GIST研究添砖加瓦。

三五相逢

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