登陆查看更多优秀资源帖，与同道便捷交流讨论
您需要 登录 才可以下载或查看，没有帐号？立即注册
x
换个思路！食管鳞癌在基因组变异水平上的新发现
在中国食管癌患者90%以上都是食管鳞癌，那食管鳞癌与腺癌有什么不同呢？在基因组水平上鳞癌有什么特点呢？近期Caixia Cheng等人在The American Journal of Human Genetics杂志上发表的一项研究阐释了食管鳞癌中的结构变异模式及其机制(Cheng et al., 2016)。 在癌症基因组中存在多种形式分子水平改变，其中包括核苷酸水平的改变（点突变和小片段的插入和缺失）和染色体水平的大片段改变（结构变异和拷贝数改变）。染色体结构变异（Structural variation, SV）在癌症的发生发展及治疗中起重要作用。但是食管癌中结构变异特征及机制研究较少。 该研究分析了31例食管癌全基因组测序数据，用Meerkat算法预测结构变异 （研究路线见下图）。通过分析发现非同源末端连接（Non-homologous end joining, NHEJ）和替代末端连接（Alternative end joining, alt-EJ）是食管癌中的缺失和易位的主要形成机制。 在该研究55%的食管癌中，存在染色体碎裂（Chromothripsis）和断裂-融合-桥循环（Breakage-fusion-bridge cycle，BFB）通过DNA断裂和重排，导致癌基因的扩增或融合。目前CCND1基因、MYC基因、EGFR基因和ERBB2基因等癌基因的扩增在食管癌中已经得到了广泛的研究，并且发现其与食管癌的转移、预后及靶向治疗相关，但是扩增机制尚不明确。该研究通过分析发现断裂-融合-桥循环是这些癌基因扩增的主要形成机制，在食管癌的基因组不稳定性中发挥重要的作用。 同时发现，染色体碎裂导致的双微染色体（Double-minute chromosomes, DMS）是FGFR1基因、LETM2基因扩增的主要机制，而FGFR1基因的扩增可能作为食管癌的靶向治疗靶点。 该研究还用Patchwork分析拷贝数改变，并用GISTIC算法分析其中可能起驱动作用的拷贝数改变。发现CDCA7基因的扩增可作为食管癌的潜在癌基因，并且在细胞系功能实验中得到验证。除拷贝数改变外，TRAPPC9-CLVS1和EIF3E-RAD51B两个基因融合现象被发现，并且得到FISH及Sanger测序的验证。 可能由于样本量的限制，在人类多种恶性肿瘤中存在的Kataegis现象，在该研究的31例食管癌病例中仅有一例存在Kataegis现象。而使用目前的分析方法，从复杂的基因组变化中识别真正的驱动突变仍然比较困难。因此需要更大样本量的分析和验证该研究的结论。即使存在这些限制，该研究的分析方法和结论仍然为食管癌基因组的研究提供了新的视角和思路，不仅拓宽了我们对食管癌基因组的认知，而且也为食管癌的预防、诊断及治疗提供了有力的依据。 Cheng, C., Zhou, Y., Li, H., Xiong, T., Li, S., Bi, Y., . . . Cui, Y. (2016). Whole-Genome Sequencing Reveals Diverse Models of Structural Variations in Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Am J Hum Genet, 98(2), 256-274. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.12.013
注：除技术路线图外，其他图均来源于原文章。
本文转载于：微信号 病理柳叶刀
| 
发表于 2016-4-6 15:05:02
