第13届欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会外科治疗进展

晓晓

　　赵宏  中国医学科学院肿瘤医院
　　转自《肿瘤瞭望》
　　第13届欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会于2016年3月9日至11日在西班牙巴塞罗那举行。作为代表该领域最高水平的学术会议，年会吸引了世界各地一千五百余名从事神经内分泌肿瘤（NET）诊治和基础研究的专家前来参加，其中包括四十多名来自中国的代表。
　　大会内容精彩纷呈，包括第一天的POST-GRADUATE课程和后续两天的正式会议日程。内容涵盖了NET发病分子机制、新的分子标志物的发现和应用、新的细胞和动物模型的建立、功能性显像试剂的开发和进展、PRRT治疗的现状、外科治疗目前存在争议问题的探讨以及药物临床研究的亚组分析和数据更新等。外科领域最引人关注的是大会组织的两场辩论：肝移植是否给NET肝转移患者带来生存获益，以及无症状不可切除肝转移的小肠NET患者是否需要切除原发灶。
　　肝移植是否给NET肝转移患者带来生存获益
　　正方：Vincenzo Mazzaferro教授（意大利国家癌症研究所）
　　在肝移植治疗的辩论中，Vincenzo Mazzaferro教授作为正方首先介绍了一项包含88例NET肝转移患者的病例对照研究，结果表明移植组患者和未移植组患者5年生存率分别为97.2%和50.9%，10年生存率分别为88.8%和22.4%。生存获益预测模型显示，5年时移植组和未移植组相比具有显著优势，而到10年时，这一优势进一步扩大了接近6倍。他进一步通过文献复习比较了历年所报道关于肝移植、全身治疗、TACE和90Y这几种治疗方式的数据，显示了肝移植具有显著的生存优势。
　　因此得出结论：在严格标准指导下对NET肝转移患者进行肝移植，能够带来前所未有的长期生存获益；移植相关的生存获益随时间而增加，至10年时达到顶峰；生存获益还带来显著的生活质量改善，并且可能具有成本效益优势。
　　反方：Andreas Pascher教授（德国柏林夏里特医学院）
　　德国的Andreas Pascher教授作为反方，一上台就抛出了咄咄逼人的7个问题，质疑肝移植是否具有可靠的选择标准以及肝移植是否具有其他治疗方式所没有的生存优势。他指出当前的肝移植指南和已发表的肝移植研究数据之间存在矛盾。2007年的米兰标准和2012年ENETS肝移植指南除了患者年龄<55岁、疾病稳定至少6个月这两条之外，其他关于Ki-67指数、原发肿瘤部位及处理、肝脏受累范围等几个方面标准均不一致。并且Ki-67指数<10%的规定并无临床试验数据证实。
　　接着他回顾性分析了一项未接受肝移植的NET肝转移队列，选出一组根据米兰标准适合接受肝移植而实际采用了其他治疗方式的患者，结果表明这组患者的5年生存率是97%±6%，而文献报道的符合米兰标准并接受了肝移植患者的5年生存率为92%±9%。因此他认为和其他治疗方式相比，符合米兰标准的肝转移患者也并不能从肝移植中获得生存获益。
　　最后他提出了结论：到目前为止，没有任何一个患者亚群被证实具有移植相关的OS、PFS、生活质量和成本效益获益；那些移植后获得较好预后的患者可能正是那些不需要接受移植也能获得良好生存的群体；必须要考虑其他预后因素；肝移植看起来无法带来长期的无病生存，更谈不上治愈希望；目前的指南需要仔细研究和探讨；那些证明移植有效的条件需要适当的鉴别。
　　具有不可切除肝转移的小肠NET患者是否需切除原发灶
　　正方：Graeme Poston教授（英国安特里大学医院）
　　Graeme Poston教授作为正方首先出场。他介绍了小肠NET最主要的症状以及肿瘤播散特点，指出梗阻、淋巴结转移和系膜纤维化引起的肠绞窄都是威胁生命的并发症，因此手术切除原发病灶清扫淋巴结有可能减少上述风险出现的机会，不管患者是否存在肝转移。目前仅有的几项回顾性研究提示切除原发灶可能具有生存获益。UKINETS的一项回顾性研究纳入了5个中心的319例小肠NET患者，其中210例接受了原发灶切除，其生存情况明显优于未切除或仅行短路的患者。
　　因此他的结论是：大多数小肠NET患者发现时已处于进展期；大多数患者都是因为有症状就诊，因此需要外科治疗；肠梗阻是威胁生命的并发症；原发灶切除的手术具有挑战性；原发灶切除可能延长进展期小肠NET患者的生存，但仅为3-4级证据；而对于具有不可切除肝转移的无症状小肠NET患者，是否切除原发灶仍无明确结论，急需开展临床研究。他建议临床研究可设计为将具有不可切除肝转移的无症状小肠NET患者随机分为两组，一组直接行原发灶切除，另一组仅在出现症状后尝试进行切除。终点指标是两组的手术安全性、总生存时间、生活质量和卫生经济学评价。
　　反方：Reza Kianmanesh教授（法国Robert- Debré大学医院）
　　Reza Kianmanesh教授代表反方发言，他也首先介绍了小肠NET的特点，原发灶小、淋巴结转移多、容易出现肝转移且多为弥漫病变，治疗选择除手术外还包括PRRT、靶向治疗、TACE等。通过手术切除原发灶来减少合并症发生率效果是肯定的，但延长生存则缺乏有效循证医学证据。他引用了Falconi教授2012年发表在British Journal of Surgery上的系统回顾性分析文章，指出这部分数据虽然提示了切除原发灶带来的可能获益，但是由于这些研究均存在各种各样的缺陷，导致无法进行荟萃分析，因此这一结论的循证医学证据级别较低（Level B3a），目前ENETS和NCCN指南均未推荐对肝转移不可切除的无症状小肠NET患者切除原发灶。而RADIAN-4和NETTER-1研究作为Level A1a类证据分别证实了依维莫司和PRRT能够给转移性小肠NET患者带来明确的生存获益。
　　他最后对ENETS前瞻性研究的设计提出了建议，认为应将具有不可切除肝转移且无症状的小肠NET患者随机分为两组，接受原发灶切除+淋巴结清扫+抗肿瘤治疗/仅接受抗肿瘤治疗，观察两组的并发症发生率、PFS和OS。
　　小结：此次，ENETS选择了两个受到广泛关注但尚无明确结论的外科问题，采用辩论的形式进行了深入讨论。正反方均引经据典，努力挖掘各种现有数据，阐述了各自的观点和立场。但是，总体而言，双方均认为根据目前的临床研究数据仍无法对这两个问题做出决定性结论。因此，急需开展多中心前瞻性随机对照临床研究来加以解答。
　　专家简介：赵宏，男，38岁，中国医学科学院肿瘤医院腹部外科，副主任医师，硕士研究生导师，腹部外科实验室副主任
　　2003年毕业于中国协和医科大学，获医学博士学位。长期从事腹部肿瘤外科工作，擅长结直肠癌肝转移、肝癌、NETs、胃肠道间质瘤、乳腺癌等以外科为主的综合治疗。主要研究方向为肝癌、结直肠癌预后及疗效预测分子标志物，恶性肿瘤靶向治疗药物开发及机制研究等。
　　2009年入选北京市科技新星，作为负责人承担国家自然科学基金1项，北京自然科学基金1项，国家实验室专项基金4项。作为主要成员参加国家科技重大专项2项、“863”项目1项、北京市科技计划重大项目1项、北京市科技计划2项、国际合作课题2项，国际多中心III期临床实验2项。发表学术论文五十余篇，SCI收录的国际学术期刊发表论文17篇，IF>10分2篇，其中Nat Genet 1篇，累计影响因子超过90分。作为主要完成人获中华医学科技奖等省部级奖项4项。2014年获教育部霍英东青年教师奖二等奖。2015年当选首届首都十大杰出青年医生。