我国近十年胰腺疾病病理学回顾与展望

阳光56

转发中华病理杂志
胰腺为人体最重要的消化腺之一，其解剖位置和组织结构特殊，功能复杂，疾病谱广。胰腺疾病病理包括了内、外分泌两大部分，涉及肿瘤性和非肿瘤性病变两大类，现就我国近十年胰腺疾病病理概况作一回顾。

一、非肿瘤性疾病病理
胰腺非肿瘤性病变主要为各种炎性疾病，由于临床、检验及影像学的发展进步，同时胰腺的穿刺活检在我国开展不普遍，相比欧美明显滞后，因此大部分炎性病变不进行外科病理诊断。然而临床以胰腺占位为主要表现的病变，仍以外科治疗为主，其中最主要包括了以纤维包块形成的慢性胰腺炎和胰腺的假性囊肿。其中ＩｇＧ４相关性自身免疫性胰腺炎近年受到临床的重视，常雪姣等在国内报道了８１例纤维包块型胰腺炎的临床和病理特征，其中符合ＩｇＧ４相关性自身免疫性胰腺炎２０例。纤维包块型胰腺炎主要病理改变包括纤维组织增生、胰腺小叶萎缩、神经炎和导管复合体形成及炎细胞浸润；自身免疫性胰腺炎具有相对特征性的病理改变，增生的纤维结缔组织呈席纹状排列，以浆细胞浸润为主，并可见炎细胞嗜上皮现象。包括ＩｇＧ４相关性自身免疫性胰腺炎在内的纤维包块型胰腺炎，临床及影像学很难与肿瘤性病变鉴别，甚至在手术切除的大体标本检查时也很难区别，因此在病理诊断取材时务必全面、仔细、多取材以免漏诊、误诊。自身免疫性胰腺炎在亚洲人群有比较高的发病率，近年受到临床的重视，具有较复杂的发病机制，ＩｇＧ４阳性浆细胞具有诊断价值，但可能涉及更多的免疫细胞介入机制，目前相关的病理研究不多，有待进一步积累病例。

二、胰腺肿瘤病理
胰腺肿瘤病理是胰腺疾病中受关注最多的部分，ＷＨＯ２０００年再版消化系统肿瘤分册，２０１０年更新，两版比较胰腺肿瘤部分有比较大的变化，国内学者分别进行了述评和解读。有关神经内分泌肿瘤的生物学行为重新认识和评估部分，近年有了较大的改变，胰腺是神经内分泌肿瘤的好发器官之一，应提高认识并规范诊断，为此郑杰就规范胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断作了述评，病理专家组制定了相关的病理诊断共识。
（一）导管内管状乳头状肿瘤
导管内管状乳头状肿瘤（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｔｕｂｕｌｏｐａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍ，ＩＴＰＮ）是ＷＨＯ消化系统肿瘤分册２０１０版列出的新类型，以前都是归在导管内乳头状黏液性肿瘤（ＩＰＭＮ）。因其具有管状结构的形态学特征，生物学行为也好于ＩＰＭＮ，故２０１０版将其单列一类型（８５０３／２）。ＩＴＰＮ仅占胰腺外分泌肿瘤的不足１％，占导管内肿瘤的３％，比较少见，目前文献报道３０余例，国内由常晓燕等和陈颖等分别报道了６例和３例。ＩＴＰＮ的诊断主要依靠病理形态学，临床影像学等检查无法与ＩＰＭＮ鉴别。ＩＴＰＮ和ＩＰＭＮ的基因水平改变有何差异及确切的生物学意义，仍有待进一步的资料积累。
（二）导管内乳头状黏液性肿瘤
胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌｐａｐｉｌｌａｒｙ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｎｅｏｐｌａｓｍ，ＩＰＭＮ）约占胰腺肿瘤的１０％，３０年前由日本学者首先报道，国内在近２０年左右开始认识并重视该组肿瘤，因其有着较为明显的病理形态特点和较好的预后，有必要与导管腺癌区分。在２０００版ＷＨＯ消化系统肿瘤分册中将ＩＰＭＮ分为良性、交界性和恶性，然而在２０１０版ＷＨＯ消化系统肿瘤分册中则分为ＩＰＭＮ伴低或中等级别异型增生（８４５３／０）、ＩＰＭＮ伴高级别异型增生（８４５３／２）和ＩＰＭＮ伴浸润性癌（８４５３／３），两版分类时隔１０年，对该类肿瘤有了更深的认识。国内有学者基于２０００年版的分类曾分别报道ＩＰＭＮ的病理形态特点和诊断与鉴别诊断。ＩＰＭＮ可发生于主胰管或分支胰管，可分为胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型，在ＩＰＭＮ的病理诊断中主要需与黏液性囊肿性肿瘤和囊性浆液性腺瘤鉴别，要准确判断假浸润和真浸润以及浸润性癌的组织类型。ＩＰＭＮ伴浸润的预后要优于导管腺癌，黏液蛋白的免疫组织化学可助于分型。在２０１０版ＷＨＯ分类出版后，国内还缺少相应的有关ＩＰＭＮ的总结和报道。
（三）胰腺实性假乳头状肿瘤
胰腺实性假乳头状肿瘤（ｓｏｌｉｄ ｐｓｅｕｄｏｐａｐｉｌｌａｒｙｔｕｍｏｒ，ＳＰＴ）早在２０世纪５０年代就已提出，但直到近十余年才被真正认识和重视，ＳＰＴ约占胰腺肿瘤的１％～３％，在被真正认识前多被诊断为胰腺的神经内分泌肿瘤、腺泡来源的肿瘤等。２０００版ＷＨＯ消化系统分册将其分为交界性和恶性两类，２０１０版ＷＨＯ消化系统分册则将其归为恶性（８４５２／３），但ＳＰＴ有着较好的预后。ＳＰＴ有一定的高发人群和形态特点，陈颖等和杨博等分别报道了一组ＳＰＴ，对形态特点、免疫表型进行了分析。免疫组织化学对ＳＰＴ的诊断和鉴别诊断具有重要的辅助作用，其中β-ｃａｔｅｎｉｎ核表达，ＣＤ１０、波形蛋白阳性，神经内分泌标志物可散在表达具有重要的辅助诊断价值。Ｇｕｏ等首先在国际上报道ＳＰＴ的ＣＤ９９免疫组织化学特征，胞质点状ＣＤ９９阳性具有重要的辅助诊断意义，阳性率达１００％，郑洪彦等也证明ＳＰＴ的ＣＤ９９点状阳性表达可达９１.９％。准确的形态学观察和正确的应用免疫组织化学标志物，将会极大提高ＳＰＴ的病理诊断准确率。
（四）胰腺胶样癌
胶样癌（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）在ＷＨＯ消化系统肿瘤分册中作为导管癌的变异型列出，其具有一定的形态学特征，对该类型的肿瘤认识时间也不长，以往多被诊断为黏液性囊腺癌或导管腺癌，临床随访认为该肿瘤的预后要比经典型的导管腺癌好，因此有必要将其分列为一类型。朱明华等和常晓燕等曾分别报道了该肿瘤的临床病理特征。事实上胶样癌大部分可能为浸润性ＩＰＭＮ的浸润性癌成分，因为ＩＰＭＮ即使浸润其预后也比经典型的导管腺癌好，是否有单独存在的胶样癌是值得探讨的问题。
（五）胰腺导管腺癌
胰腺导管腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＤＡＣ）占胰腺外分泌肿瘤的８５％以上，是恶性程度高、预后最差的肿瘤之一。其发病率逐年上升，在我国经济发展较快的城市已达１０／１０万人，中位生存期仅为６个月，５年生存期不足５％，发病率与死亡率之比为１∶０.９５。近几年有关ＰＤＡＣ的临床病理学回顾性分析资料不多，主要关注点在相关的基础病理研究方面。
１．ＰＤＡＣ神经浸润及其微环境研究：ＰＤＡＣ神经浸润是其重要的生物学特征，其神经浸润率可达１００％，也是ＰＤＡＣ复发、转移、预后极差的主要原因之一。但有关ＰＤＡＣ神经浸润的分子机制，国内外的研究均未获得重要突破性进展。Ｗａｎｇ等报道神经分化蛋白Ｄ能增加胰腺癌细胞的迁移、侵袭能力。Ｇａｏ等的结果提示神经趋化因子Ａｒｔｅｍｉｎ可能具有促进胰腺癌侵袭、神经趋化和胰腺癌组织中周围神经重塑的功能。ＩＬ-８、ＣＸＣＲ４-ＳＤＦ１ 轴、ＦＡＰ-α等均可能涉及ＰＤＡＣ微环境和ＥＭＴ，与ＰＤＡＣ侵袭、神经浸润、转移等生物学行为相关。
２.ＰＤＡＣ相关的ＭｉＲＮＡ 研究：ＭｉＲＮＡ 是近年的研究热点，其范围几乎覆盖了人类所有的肿瘤。张婷婷等报道ｍｉＲ-２７ａ作用于靶基因ＰＳＭＡ１，显著促进胰腺癌细胞的侵袭能力。Ｍａ等报道ｍｉＲ-２７ａ通过靶基因Ｓｐｒｙ ２可起到致癌基因的作用。Ｚｈａｏ等报道ｍｉＲ-２１７和Ｙｕ 等报道ｍｉＲ-９６可通过抑制靶基因Ｋ-ｒａｓ而起到抑癌基因的作用，通过对Ｋ-ｒａｓ基因的抑制作用抑制胰腺癌的侵袭、转移。孙洋等则报道ｍｉＲ-１５０-５ｐ在胰腺癌组织中低表达，如上调ｍｉＲ-１５０-５ｐ表达可抑制胰腺癌细胞生长。Ｚｈａｎｇ等和Ｚｈａｏ等分别报道ｍｉＲ-１９４和ｍｉＲ-１９２在胰腺癌血清中高表达，联合检测可能具有重要的临床应用意义，并分别对其靶基因进行了分析和研究。
３.ＰＤＡＣ的蛋白质组学和上皮-间质转换的研究：Ｌｕ等应用１２例配对ＰＤＡＣ和癌旁组织进行了蛋白质组学分析，发现了在ＰＤＡＣ中高表达蛋白７０个，在癌旁组织中高表达蛋白４１个，并进一步在人ＰＤＡＣ组织中进行了验证。Ｌｉｕ等应用一次性大剂量吉西他滨和５-Ｆｕ作用于ＰＤＡＣ细胞株，对残存细胞进行了蛋白质组分析，发现ＨＳＰ２７可能与ＰＤＡＣ的耐药密切相关。Ｂｏ等发现Ｗｎｔ５ａ可能与ＰＤＡＣ的上皮-间质转换关系密切，如果阻断Ｗｎｔ５ａ／β-ｃａｔｅｎｉｎ的通路可改变ＰＤＡＣ的生物学行
为。
４.ＰＤＡＣ的其他相关研究：梁智勇等应用免疫组织化学和逆转录-聚合酶链反应（ＲＴ-ＰＣＲ）检测了５９例ＰＤＡＣ，发现存活素阳性表达率为７２.８％，在ＰＤＡＣ组织中Ｈｅｒ２／ｎｅｕ和ＴｏｐⅡＡ也有较高的阳性表达，进一步的深入研究其可能成为ＰＤＡＣ有意义的靶标。李玉军和纪祥瑞认为β-ｃａｔｅｎｉｎ和ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１在ＰＤＡＣ发生和生物学行为中具有一定意义，可能为ＰＤＡＣ转移和预后判定的分子标志物。曾瑄等应用荧光原位杂交发现ＰＤＡＣ存在高频率的Ｙ染色体丢失，可为ＰＤＡＣ特征性标记之一。王文泽等发现ＰＤＡＣ 存在１８ｑ２１杂合性缺失，而范丽昕等则发现ＰＤＡＣ 中存在高频率的ＫＡＩ-１基因杂合性缺失，他们有可能成为ＰＤＡＣ分子诊断标志物。孟云霄等应用ＲＮＡ干扰Ｅｚｒｉｎ蛋白，任新瑜等应用同源无启动子ＤＮＡ片段抑制ＰＤＡＣ整合基因，均有显著的抑制ＰＤＡＣ细胞生长、迁移的作用。

三、胰腺疾病的细胞病理学
胰腺肿瘤性和非肿瘤性疾病的细胞病理学检测在欧美等发达国家应用普遍，且发展迅速，因其快速、简便、微创，显示了其优越性，并为临床广为认可和接受。而在我国由于各种原因发展较滞后。高莉等曾报道了经内镜逆行性胰胆管造影术刷检的２１２例细胞学，经临床随访或组织病理对照，诊断为恶性的阳性预测值为１００％，尤启汉等报道了４例超声内镜引导下的细针穿刺ＳＰＴ，均得到明确的病理诊断。

四、展望
胰腺炎、胰腺良恶性肿瘤在我国的发病率均呈显著上升趋势，相关的病理诊断及分类近年也有了较大的变化。而在我国相关的病理报道仍较少。如近年认识并受到重视的ＩｇＧ４相关的慢性胰腺炎，病理资料的回顾分析不多。在慢性胰腺炎的临床病理方面，不仅落后于国外，也滞后于国内临床学科的发展，在胰腺慢性炎性疾病的病理诊断方面，需要病理专家的重视和资料总结，加强与临床的沟通，积极开展微创活检技术，满足临床和患者的需求。
胰腺肿瘤的病理学研究也处于比较滞后的状态，胰腺内、外分泌来源的肿瘤，无论是从分类、诊断标准，还是对其生物学评估的再认识，近年都有了较大的变化。总体评价我国病理学科处于跟进阶段，但我国人口基数大，病种、病例数同样丰富，有必要组织多中心合作的形式，总结出具有中国特色的经验和数据，在国际病理舞台占有一席之地。