WHO骨肿瘤分类第四版：解读与比较

阳光56

作者：张景峰（浙江大学附属第一医院放射科）王跃（浙大一院脊柱实验室）
　　来源：中华骨科杂志

　　2002年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）出版了第三版《WHO骨与软组织肿瘤分类》[1]，之后该书成为骨与软组织肿瘤相关从业人员的重要参考书。11年后，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2013年出版了由Fletcher等四位教授担任主编、来自20余个国家147位专家修订的《WHO骨与软组织肿瘤分类》第四版[2]。新版的WHO分类充分体现了十余年来骨与软组织原发性肿瘤和瘤样病损在临床、病理、分子生物学和预后等多方面的研究进展，强调根据肿瘤的生物学行为进行分类，融入了近年来对肿瘤及其分类概念性认识的变迁和更新[3，4，5，6]。本文通过学习和解读新版骨肿瘤分类，着重介绍新增加的肿瘤病种以及新旧两个分类版本的差异（表1）。
　一、概述
　　（一）类别增删
　　新版删除了神经性肿瘤（神经鞘瘤）、Ewing肉瘤／原始神经外胚层瘤和关节病变（滑膜软骨瘤病）3个大类。同时删除了家族性腺瘤性息肉病和其他肿瘤大类中‘骨的转移性肿瘤’。新版将‘Ewing肉瘤’并入其他肿瘤中，将原先归于关节病变大类的‘滑膜软骨瘤病’并入软骨源性肿瘤中。
　　新版分类增加了9个肿瘤（骨软骨黏液瘤、甲下外生性骨疣、奇异性骨旁骨软骨瘤样增生、骨瘤、骨的孤立性浆细胞瘤、小骨的巨细胞病变、良性脊索样细胞瘤、上皮样血管瘤和上皮样血管内皮瘤）、2个肿瘤综合征（家族性巨颌症和Li-Fraumeni综合征）和1个肿瘤样病变（Rosai-Dorfman病）[3]。

　　（二）命名更改
　　‘巨细胞瘤’更名为‘富于巨细胞的破骨细胞肿瘤’，‘平滑肌肿瘤’更名为‘肌源性肿瘤’，‘其他病变’更名为‘未明确肿瘤性质的肿瘤’，‘先天性和遗传性综合征’更名为‘肿瘤综合征’。

　　‘恶性纤维组织细胞瘤’更名为‘未分化高级别多形性肉瘤’，而且从旧版纤维组织细胞性肿瘤中分出，归入其他肿瘤。‘胸壁错构瘤’更名为‘软骨间叶性错构瘤’。‘恶性淋巴瘤’更名为‘（骨）的原发性非霍奇金淋巴瘤’。

　　（三）生物学行为分类更加精细
　　新版最显着的特点是根据国际肿瘤性疾病分类，在旧版原有‘良性’与‘恶性’的基础上，引入了‘中间性’，从而将骨肿瘤分为良性、中间性及恶性，中间性又分为局部侵袭型和偶见转移型两种亚型。骨肿瘤的这种分类法与软组织肿瘤的分类方法保持了一致。

　　1.良性：切除后局部复发能力有限，即使复发也不是破坏性生长，能通过完整局部切除或刮除得以治愈。

　　2.中间性：包括局部侵袭型和偶见转移型两种亚型。

　　（1）局部侵袭型：切除后局部常复发，并呈浸润性、破坏性生长的一类骨肿瘤。没有证据表明这类肿瘤有转移的潜在可能，但通常要求广泛切除，切除边缘需包括部分周边正常组织，有时要求局部辅助治疗。典型的病变有‘软骨肉瘤Ⅰ级’、‘软骨黏液样纤维瘤’、‘骨母细胞瘤’、‘骨的促结缔组织增生性纤维瘤’、‘动脉瘤样骨囊肿’、‘朗格汉斯组织细胞增生症’和‘Erdheim-Chester病’等。

　　（2）偶见转移型：局部侵袭性生长，偶尔发生远处转移的一类骨肿瘤。远处转移的比例不超过2%，通常转移到肺，但无法通过组织病理学特征预测。该类肿瘤中最典型的是‘骨巨细胞瘤’，也包括‘软骨母细胞瘤’和‘上皮样血管瘤’。

　　3.恶性：骨恶性肿瘤（以‘骨肉瘤’为代表），除外局部破坏性生长和复发，还具有突出的远处转移能力。远处转移的比例在大多数病例中从20％到100％不等，主要取决于组织学类型和分级。

　　新版将‘骨母细胞瘤’归入中间性[局部侵袭型]。

　　二、分类解读
　　（一）软骨源性肿瘤（Chondrogenic tumors）
　　在该大类中，新增加了‘骨软骨黏液瘤’、‘甲下外生性骨疣’和‘奇异性骨旁骨软骨瘤样增生’三个肿瘤，同时将旧版关节病变中的‘滑膜软骨瘤病’归入到本大类中。新版中仍有‘中央性、周围性、原发性和继发性’这些名称，将‘原发性软骨肉瘤’更名为‘原发性中央型软骨肉瘤’，而将‘继发性软骨肉瘤’又分为‘继发性中央型软骨肉瘤（此型继发于内生软骨瘤）’和‘继发性周围型软骨肉瘤（此型继发于骨软骨瘤）’。

　　新版分类根据软骨源性肿瘤的生物学行为增加了中间性，并将软骨黏液样纤维瘤和非典型软骨样肿瘤／软骨肉瘤Ⅰ级归入中间性[局部侵袭型）亚型中，将软骨母细胞瘤归入中间性[偶见转移型）亚型中。其中，新版中的‘非典型软骨性肿瘤’为首次提出[2]。

　　（二）骨源性肿瘤（Osteogenic tumors）
　　在该大类中，新增加了‘骨瘤’这一肿瘤。其实，骨瘤在第三版分类之前是存在的[5,6]，后来被认为不是肿瘤而在第三版中被删除，新版又将其恢复。

　　新版分类根据骨源性肿瘤的生物学行为增加了中间性（局部侵袭型）亚型，并将骨母细胞瘤归入该亚型中[2]。

　　（三）纤维源性肿瘤（Fibrogenic tumors）
　　新旧版中‘（骨的）促结缔组织增生性纤维瘤’的名称没有改变，但分级不同，旧版中为良性肿瘤，而新版将其归为中间性（局部侵袭型）肿瘤[2]。

　　（四）纤维组织细胞性肿瘤（Fibrohistiocytic tumors）
　　新版分类仅保留了骨良性纤维组织细胞瘤（Benign fibrous histocytoma, BFH），与非骨化性纤维瘤（Non-ossifying fibroma，NOF）并列，它们是一组既有形态学联系又各具特点的异质性梭形细胞肿瘤。一般NOF位于四肢长骨干骺端，尤其是股骨远端及胫骨近、远端。当病变较大累及髓腔时，称为NOF；而局限于骨皮质时，又称为纤维性皮质缺损（fibrous cortical defects，FCD）。对年龄偏大（30~60岁）、疼痛明显、位于长骨骨干或骨盆等扁骨者可能是BFH。

　　新版分类将‘恶性纤维组织细胞瘤’从纤维组织细胞性肿瘤大类中移出，并更名为‘未分化高级别多形性肉瘤'[2]，但是并未成为独立的新类型，而是归入其他肿瘤大类中。

　　（五）造血系统肿瘤（Haematopoietic neoplasms）
　　新版分类将浆细胞骨髓瘤中的’孤立性浆细胞瘤‘单独列出[2]，成为一种新的病种––’（骨的）孤立性浆细胞瘤‘；将’恶性淋巴瘤‘改称为’（骨的）原发性非霍奇金淋巴瘤‘。

　　（六）富于巨细胞的破骨细胞肿瘤（Osteoclastic giant cellrich tumors）
　　新版分类将原来的’巨细胞瘤‘更名为’富于巨细胞的破骨细胞肿瘤‘，并根据其生物学行为分为良性、中间性和恶性，其中’小骨的巨细胞病变‘为新增病种，归入良性类型；’（骨的）巨细胞肿瘤‘归入中间性（局部侵袭，偶见转移型）；而’骨巨细胞瘤内的恶性‘归入恶性类型。

　　（七）脊索组织肿瘤（Notochordal tumors）
　　新版中的脊索组织肿瘤大类，新增了’良性脊索样细胞瘤‘[2]，并归入良性类型；而原有的’脊索瘤‘归入恶性类型。

　　（八）血管性肿瘤（Vascular tumors）
　　新版分类将’上皮样血管瘤‘单独列出，成为新的病种[2]，并归入中间性肿瘤，表明其生物学行为是低度／潜在恶性。同时将’上皮样血管内皮瘤‘与’血管肉瘤‘并列，纳入血管性恶性肿瘤中。

　　（九）肌源性肿瘤（Myogenic tumors）
　　新版分类将’平滑肌肿瘤‘更名为’肌源性肿瘤‘[2]，其他没有明显变化。

　　（十）脂肪源性肿瘤（Lipogenic tumor）
　　新版分类仍然沿用旧版的命名和分类，没有明显变化。

　　（十一）未明确肿瘤性质的肿瘤（Tumors of undefined neoplastic nature）
　　新版分类取消了原有的’其他病变‘，而代之以’未明确肿瘤性质的肿瘤‘。同时根据生物学行为对其进行分类，将’单纯性骨囊肿‘、’纤维结构不良（fibrous dysplasia，FD）‘、’骨性纤维结构不良（Osteofibrous dysplasia，OFD）‘、’软骨间叶性错构瘤‘及'Rosai-Dorfman病’归入良性；而将‘动脉瘤样骨囊肿’、‘朗格汉斯细胞组织细胞增多症（单骨型、多骨型）’及‘Erdheim-Chester病’归入中间性[局部侵袭型][2]。这种调整的积极意义在于将曾经认为的肿瘤样病变（如‘单纯性骨囊肿’）定义为肿瘤。

　　（十二）其他肿瘤（Miscellaneous tumors）
　　新版分类将‘Ewing肉瘤’归入其他肿瘤中，未延续旧版中将其与‘原始神经外胚层瘤（perpheral neuroectodermal tumour, PNET）’并列，并将PNET删除。Ewing肉瘤根据组织学特点可分为经典型、非典型型及PNET型[2]。

　　新版分类删除了原其他肿瘤大类中的‘累及骨的转移性肿瘤’，但纳入了原有的‘恶性纤维组织细胞瘤’，并更名为‘（骨的）未分化高级别多形性肉瘤'[2]。

　　（十三）肿瘤综合征（Tumor syndromes）
　　新版分类将原来的’先天性和遗传性综合征‘更名为’肿瘤综合征‘，并增加了’家族性巨颌症‘（Cherubism）、'Li-Fraumeni综合征’两个综合征[2]。

　　三、新增病种解读
　　（一）骨软骨黏液瘤（Osteochondromyxoma）
　　骨软骨黏液瘤是一种罕见的良性肿瘤，有时具有局部侵袭性。肿瘤产生软骨及骨样基质，并伴有明显的黏液样变[2,4]。根据其形态学特点，该肿瘤可能是Carney综合征中骨的黏液瘤，但只有1％左右的Carney综合征患者会发生该肿瘤。骨软骨黏液瘤可发生于任何年龄，部分为先天性，好发于筛骨、鼻甲及胫骨。就诊时表现为无痛性肿块，常在Carney综合征患者累及骨骼经X线检查时偶然发现。病变表现为破坏性生长，临床症状和预后取决于病变部位。影像学上，骨软骨黏液瘤具有良性表现，与周围宿主骨的交界面多变；也可扩展至周围软组织，具有局部侵袭性特点。病理检查：病变边缘清楚，但无包膜，呈白色、淡黄色胶质样、软骨样及出血性分叶状肿块，侵蚀骨皮质，但多无穿透性破坏。局部复发率与病变部位是否可以彻底切除有关。对手术无法切除的肿瘤，也有死亡病例报道，但目前尚无转移报道。

　　（二）甲下外生性骨疣（Subungual exostosis）
　　一种累及远节指（趾）骨末端的骨软骨瘤样增生[2,4]，最常累及趾，很少累及其他指（趾）骨。发病高峰10~30岁，男性多见，以疼痛和肿胀为特点，有时可形成溃疡。影像学上表现为骨表面外生性骨小梁过度增生性病变，但并不与其下方的骨皮质和髓腔相连续。病理见病变由软骨帽和骨柄两部分构成。单纯切除通常可以治愈，复发者罕见。

　　（三）奇异性骨旁骨软骨瘤样增生（Bizarre parosteal osteochondromatous proliferation）
　　又称Nora病，好发于20~40岁，是一种累及骨表面的骨软骨瘤样增生[2,4]，通常发生在手或足近端的小骨，约25％发生于长骨表面。主要表现为患指（趾）局部肿胀，伴或不伴疼痛。影像学可见附着于骨皮质的边界清楚的、异位的矿化性肿块。与骨软骨瘤不同，病变与其下方的受累骨的皮质和松质骨不相连续。病理检查：病变常由大量分叶状的软骨帽和骨柄构成。组织病理学与甲下外生性骨疣相似，但软骨与骨排列紊乱。此外，软骨富含细胞且软骨细胞肥大（故而得名‘奇异’），同时可见深染的‘蓝骨’。手术切除后，约50％的病例复发。

　　（四）骨瘤（Osteoma）
　　由致密骨构成的良性肿瘤，发生于骨表面者又称为象牙质外生性骨疣，发生于髓腔者又称为骨岛或内生骨疣[2,4]。男女发病比例相等，但内生骨疣男性多见。可单发，亦可多发。骨瘤主要发生于膜化骨，如颅骨、面骨及颌骨，其他部位罕见。骨岛主要累及长骨骨骺及干骺端、骨盆和椎体。患者常无症状，可因鼻塞、局部肿胀而发现。影像学上，骨瘤表现为密度均匀、边界清楚的骨化性肿块[7]。内生骨疣通常表现为小的、针状的骨化性肿块。典型的骨瘤为边界清楚的骨表面肿块，与其下方的宿主骨呈宽基底相连；骨岛为髓内致密骨构成的病灶。大多数骨瘤直径小于2 cm。组织学上根据其具体形态可分为致密型、松质型和混合型三个亚型。骨瘤预后良好，无症状者一般不需治疗。

　　（五）（骨的）孤立性浆细胞瘤（Solitary plasmacytoma of bone）
　　（骨的）孤立性浆细胞瘤与浆细胞骨髓瘤一样，两者均为骨髓源性浆细胞克隆性肿瘤性增生。不同的是（骨的）孤立性浆细胞瘤以单中心、局部骨皮质破坏为特征，缺乏全身性表现[2,4]。本病的发病年龄相对年轻，男女比例约2∶1。最常累及脊椎骨，是脊柱最常见的原发性骨肿瘤。其他受累及的部位包括肋骨、颅骨、骨盆和股骨。临床表现与浆细胞骨髓瘤相似，包括骨痛和病理性骨折[7]。发生于椎体的孤立性浆细胞瘤若侵犯、压迫脊髓或神经根，可出现相应的神经症状。（骨的）孤立性浆细胞瘤患者一般无全身性症状。其诊断标准为：（1）血清和（或）尿中没有或仅有少量M蛋白；（2）由于克隆性浆细胞导致的单灶性骨质破坏；（3）无其他骨髓侵犯；（4）骨骼检查正常（包括脊柱与骨盆MRI）；（5）除了孤立性骨的病变，无终末器官损害。病理检查：镜下形态和瘤细胞免疫表型均与浆细胞骨髓瘤相似。本病大多数最终进展为浆细胞骨髓瘤，10年生存率为40%~50%。本病对放疗极其敏感。

　　（六）小骨的巨细胞病变（Giant cell lesion of the small bones）
　　又称巨细胞修复性肉芽肿，是一类发生于手、足等小骨的由纤维组织构成的罕见的肿瘤样病变，伴有出血、含铁血黄素沉积、不规则分布的巨细胞和反应性骨形成[2,4]。好发于20岁以内的青少年，约50％的患者在30岁之前明确诊断，男女发病比例接近。病变主要累及指（趾）骨、掌骨和跖骨，腕骨和跗骨相对少见，长管状骨及椎体罕见。常见症状是疼痛与肿胀，发生病理性骨折时病变复杂化。影像学上表现为骨端或干骺端溶骨性膨胀性病变，边缘清楚，很少向骨骺扩展，并且不会跨越未融合的生长板。皮质菲薄，但未破坏，一般无骨膜反应。该病需与甲状旁腺功能亢进性骨病相鉴别。病理检查：典型者病变呈灰褐色或棕色，有沙砾感，易碎，常见出血。一般采用刮除术治疗，约15%~50％于刮除术后复发，但经再治疗后几乎均可治愈。

　　（七）良性脊索样细胞瘤（Benign notochordal cell tumor）
　　一种显示为脊索样分化的良性肿瘤，又称巨大脊索样残余、脊索样错构瘤或颅内脊索瘤[2,4]。确切的发病率不明，在年龄7~82岁的解剖尸体中的出现率可达20%。良性脊索样细胞瘤可能起源于未消退的脊索，其分布与脊索瘤类似，多见于颅底、椎体和骶尾骨。位于硬脑膜内斜坡区者称为颅内脊索瘤，为息肉样病变，胶冻样，大小通常为1~2cm。与恶性脊索瘤截然相反，良性脊索样细胞瘤在骨内的界限清楚，无分叶状结构，无纤维条索带，无黏液样基质，无血管分布和坏死。良性脊索样细胞瘤的免疫组织化学特征与脊索瘤类似。良性脊索样细胞瘤在临床上通常于无意中发现，呈良性经过，转化为脊索瘤的概率极低。

　　（八）上皮样血管瘤（Epithelioid haemangioma）
　　骨上皮样血管瘤是一种少见的血管源性肿瘤，瘤内的细胞具有内皮细胞表型和上皮样细胞的形态，局部侵袭性生长，又称为组织细胞样血管瘤等[2,4]。常累及长管状骨（40%）、远端下肢骨（18%）、扁平骨（18%）、脊椎骨（16%）和手部小骨（8%）。18%~25％的病例在局部区域呈现多个病灶。临床多表现为局部疼痛；影像学上为境界清楚、有分隔的溶骨性病灶，有时呈膨胀性改变，可突破骨皮质至软组织；MRI在T1加权像表现为与肌肉类似的低信号，T2加权像表现为高信号。瘤体通常小于7cm，质软，实性，红褐色，瘤内大量结节状结构，替代了骨髓腔。结节状病灶周围的疏松结缔组织内有较多微动脉分布。免疫组织化学血管内皮细胞标志物阳性。骨上皮样血管瘤具有局部侵袭性，局部刮除后复发率约9%，较少累及局部淋巴结。

　　（九）上皮样血管内皮瘤（Epithelioid haemangioendothelioma）
　　一种低、中分化的恶性肿瘤，其肿瘤细胞具有内皮细胞表型和上皮样细胞的形态，并具有透明的、软骨样的嗜碱性基质[2,4]。上皮样血管内皮瘤极其少见，可累及任何骨，但50%~60％累及长管状骨，以下肢多见，其次为盆骨、肋骨和脊柱；50%~64％的病例出现多灶性生长。影像学上表现为溶骨性破坏，也可能表现为膨胀性和骨皮质侵蚀性破坏。镜下肿瘤主要由大的上皮样、纺锤状内皮细胞构成，其内细胞核圆而长，嗜酸性基质丰富。治疗上建议广泛切除。若有两处或两处以上骨受累，则预后较差，死亡率约20%。病理特征通常与预后无关。

　　（十）Rosai-Dorfman病
　　一种以组织细胞增生为特征的疾病，又称伴有巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症[2,4]。该病罕见，通常以结节病的形式出现，约2%~10％的患者累及骨，骨原发者罕见。发病年龄为3~56岁。常累及长骨干骺端和颅面骨，多数为单发，约20％的患者有两个或两个以上病灶。影像学上表现为界限清楚的溶骨性破坏，也可有膨胀性改变，少数病例有骨皮质增厚及骨膜反应。肿瘤大多小于5 cm，境界清楚，灰褐色，质软或有沙砾感。组织病理学显示大量的、特征性的大组织细胞混于大量炎症细胞中，大组织细胞中富含嗜酸性细胞浆。该病预后良好，治疗以局部刮除为主。

　　（十一）家族性巨颌症（Cherubism）
　　是一种仅发生于上、下颌骨的良性双侧对称性纤维-骨性肿瘤，又称为家族性颌骨纤维结构不良、家族性颌骨多灶性囊性病，是由于SH3结构域结合蛋白-2（SH3BP2）基因胚系突变引起的遗传病[2,4]。病变由梭形单核基质细胞和破骨细胞样细胞构成。该病非常罕见，至今文献报道中仅300余例，男女发病率相当。2~6岁起病，出现无痛性、对称性双侧颌骨肿胀，X线检查可见颌骨内不规则骨小梁间隔的多囊性透光区，成年后趋于稳定。临床诊断基于发病年龄、家族史、X线及组织学所见，在组织学上需排除其他骨的巨细胞病变，且能被SH3BP2细胞突变所证实。诊断时需与棕色瘤、巨细胞病变、纤维结构不良、骨化性纤维瘤、动脉瘤样骨囊肿、神经纤维瘤病1型等鉴别。

　　（十二）Li-Fraumeni综合征
　　是一种常染色体显性遗传性疾病，其诊断需满足：其先证者在45岁之前患肉瘤；有一个一级亲属在45岁之前诊断为恶性肿瘤；另一个一级亲属在45岁之前患恶性肿瘤，或任意年龄患肉瘤[2]。目前，尚无统一的影像及病理组织学诊断标准。约80％的患者由TP53基因胚系突变引起。目前全球有约600个患有完全或部分Li-Fraumeni综合征的家系报道。

　　WHO的肿瘤分类是全球医学界的共同纲领性文件，需要肿瘤学、病理学、分子生物学及临床各个专业领域的专家共同努力合作，才能不断丰富、进一步更新和完善。

就爱小小酥

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