浅谈非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤组织学的分级问题

阳光56

非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤是膀胱最常见的肿瘤（约占45%），它的分级和临床治疗及预后密切相关，所以一贯为大家所重视。２００４年版ＷＨＯ将该类肿瘤分级为：乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤（ｐａｐｉｌｌａｒｙｕｒｏｔｈｅｌｉａｌｎｅｏｐｌａｓｍ ｏｆ ｌｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＰＵＮＬＭＰ）、低级别癌、高级别癌。
这一分级法引入了ＰＵＮＬＭＰ这一新的概念，并成为统一的分类系统。但在实践中，一些研究者提出质疑和不同意见。２０１４ 年在《中华病理学杂志》上发表的“重新评价非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤的组织学分级”一文，作者详细叙述了分级的演变史，并对２００４ 年版ＷＨＯ 分类系统做了深入的评价，最后推荐了自己的５ 级分类系统。作者在文中评述：实际上，１９９８国际泌尿病理协会（ＩＳＵＰ） ／２００４ ＷＨＯ 分类在其问世至今一直没有被普遍采用，主要的原因是该分类中区分ＰＵＮＬＭＰ 和低级别乳头状癌的诊断标准模糊、主观、可重复性差。另一个事实是，ＰＵＮＬＭＰ这一诊断术语本身就充满争议，其具有较高的复发率，在观察者之间存在较大的诊断差异性，并且在形态学特征上与低级别乳头状癌存在明显的重叠。此外，ＰＵＮＬＭＰ与低级别非浸润性乳头状癌的患者在临床处理、随访和预后之间并没有显著的不同。因此，我们推荐在膀胱乳头状尿路上皮肿瘤的分类中废黜ＰＵＮＬＭＰ 这一诊断术语，采用一种新的５ 级分类系统：乳头状瘤、乳头状癌１级和２级（低级别）、乳头状癌３级和４级（高级别，其中乳头状癌４级指的是癌细胞具有特别显著的细胞异型性）。
上述评论给人启迪和受益，但必然也引起人们的思考，在此提出笔者一些粗浅的看法：
（１）作者认为ＰＵＮＬＭＰ 的诊断标准模糊、主观、可重复性差。对此，笔者的看法是：２００４年版ＷＨＯ分类对ＰＵＮＬＭＰ的定性从名称上看是明确的，它是一种既非完全良性又非完全恶性的中间型肿瘤，它的生物学行为可有一定的不确定性。在形态学方面，分类明确指出它类似于乳头状瘤，但组织和细胞形态上可有轻微的异型性，表现为：细胞密度明显增加，细胞比正常稍大，底层排列呈栅栏状，表层伞细胞完好，核分裂象少，仅见于底层。上述形态特征形成的诊断标准，应该是可操作的。它与低级别乳头状癌虽有某些重叠，但后者异型性更明显，如乳头分支融合，细胞核极性、大小、形状、染色质均有易见的变化。如注意这些特征还是可区别的。至于ＰＵＮＬＭＰ可重复性差的问题，也是可能存在的（据程亮等报道的为５０％）。现今一些肿瘤分类存在可重复性差的问题并非少见。原因是今天的病理诊断（常规形态）仍属经验诊断。诊断者的主观意识（思维）起着重要作用，不仅不同诊断者之间存在差异，有时同一诊断者对同一病例的诊断也会前后不一样。唯肿瘤分子分型的可重复性则较高（受主观因素影响少），它主要根据分子生物学改变来确定，如乳腺癌腺腔型Ａ，只要雌激素受体（ＥＲ）和孕激素受体（ＰＲ）阳性，ＨＥＲ２ 阴性则可诊断。所以对肿瘤组织学类型的可重复性的评价应该是客观和实事求是的。
（２） 作者在评论中质疑的第二个问题是：ＰＵＮＬＭＰ 据文献报道它有一定的复发率和进展率，而且各家不一（１８％ ～６０％和２％～３４％），而低级别乳头状癌的复发率、进展率及病死率为５０％、１０％、４％。它们之间有差别，但意义不大。对上述数据应如何解读，笔者认为：ＰＵＮＬＭＰ由于它的生物学行为的不确定性，在复发率和进展率表现为既不像良性又不像恶性也是自然的。另外，应注意的是，现今认为肿瘤的异质性使得一些相同组织学类型的肿瘤具有不同的分子遗传学特征，它们的生物学行为就可能不一样（表现在复发和进展及病死率方面）。
（３）作者在评价的最后推出非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤采用一种新的５级分级系统：乳头状瘤、乳头状癌１级和２级（低级别）、乳头状癌３级和４级（高级别）。五级分级系统的主旨是：废除ＰＵＮＬＭＰ命名以及将低级别和高级别乳头状癌再分为１、２和３、４ 四个亚型。对上述分级系统虽没有实践资料可供研究，但从现代肿瘤理念和思维方法（逻辑）方面去思考有些问题值得商榷。
１．２００４ 年版ＷＨＯ 分类确立ＰＵＮＬＭＰ 是非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤组织学分级一大进展，它完善了该类肿瘤从良性－中间阶段－恶性发展全过程的分类（级）命名，明确了ＰＵＮＬＭＰ 中间性肿瘤的性质。符合现代癌变发生的理念。今天学界的共识是：细胞一般性（普通）增生（含良性肿瘤）→不典型／异型增生（上皮内瘤变）→癌。癌变是个过程，从良性到恶变的演变可有中间阶段，此即形态学表现的异型增生。ＷＨＯ肿瘤分类中上皮性肿瘤分型（级）充分体现了这一理念，如尿路上皮平坦型病变即分为：尿路上皮增生、尿路上皮异型增生和尿路上皮原位癌。异型增生（上皮内瘤变）认为是癌前病变。但新近研究发现，有些癌前病变仅发生了分子事件（如输卵管ｐ５３ 印迹细胞）而无细胞异型改变。虽然如此，但组织细胞的异型性程度（低或高）如何，仍是病理医师评估增生病变是癌非癌的重要依据。什么是癌？仅从细胞形态学上尚无绝对标准可依。分子遗传学改变也无绝对界线，但在实际工作中学术界是有共识的：第一：上皮组织结构异型伴细胞浸润性生长则是癌（浸润性），此型应无争议。第二：被覆上皮和腺上皮异型增生（上皮内瘤变）达一定程度时也称癌（原位癌或上皮内癌），这型有时在认识上可存在争议。但一般的共识是：细胞有明星的异型性（累及上皮全层）且排列紊乱（极性丧失），核仁明显，核分裂象易见。作者把仅有组织细胞轻微异型性的ＰＵＮＬＭＰ 划入非浸润性乳头状尿路上皮癌是否值得质疑？①作者推荐的５ 级分级系统从乳头状瘤到乳头状癌是突变式的，缺失癌变演发的中间阶段（异型增生），似乎违背癌变的一般理念，而ＰＵＮＬＭＰ 的命名则符合这一原则。②作者文中也认可ＰＵＮＬＭＰ 实体的存在，不过要改作乳头状癌的命名，由于两者的临床处理原则相同，对患者无负面影响。但前者命名因免去癌的精神压力，更具有人文关怀的意义。③对ＰＵＮＬＭＰ的争议应如何对待？笔者认为一个良恶性质难定的肿瘤，出现一些争议也是允许的，只要这个分类命名在理念和逻辑上是符合的，就不应该是废弃而是进一步研究分析产生争议的原因。ＰＵＮＬＭＰ 争议的焦点是它具有一定的复发率和进展率（但比低级别乳头状癌低）。对此，可以对那些发生复发和进展的病例作分子遗传学方面的进一步分析，以探索它们之间（与无复发和进展病例）是否存在差异（异质性问题）。
２．五级分级系统将低级别和高级别乳头状癌各再分为１，２ 和３，４ 四个亚型，这似乎增加了分级的复杂性和难度，其结果是：同一级别亚型之间形态学重叠增多，可重复性降低，预后意义可能不大。肿瘤的分类（级）原则应该是：简明易行，有预后意义。像宫颈鳞状上皮异型增生（上皮内瘤变），由原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级现改为高、低级别２级值得仿效。
（参考文献略，有需要者请查看原文章）
本文转自《中华病理学杂志》--2016年2月第45卷第2期
作者单位：九江学院附属医院病理科
作者：占新民（通信作者） 黄文勇