新研究证实二代TKI阿法替尼为NSCLC患者带来明显获益

阳光56

第十九届全国临床肿瘤学大会暨 2016 年 CSCO 学术年会期间，知名肿瘤学专家、中山大学肿瘤防治中心张力教授深入解读阿法替尼系列LUX-Lung研究结果，并特别指出，第二代EGFR-TKI阿法替尼与第一代EGFR-TKI相比较所提供的获益可能得益于其独特的作用机制。
2016年9月23日，厦门——在我国，肺癌是头号癌症杀手，而且发病率持续增加。我国每年新发肺癌病例65.3万[1]，其中非小细胞肺癌占85%[2]。肺癌治疗已进入精准药物时代，临床上已有多种可选靶向药物，但随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现耐药、疾病进展等情况，亟需能延缓疾病进展的创新药物，延长肺癌患者生命。面对日趋严峻的肺癌防治形势，第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿法替尼LUX-Lung系列研究发布的肺癌生存数据令人振奋。LUX-Lung3，6，7，8试验已证明阿法替尼作为第二代EGFR -TKI的代表，其疗效不只优于化疗，还优于第一代EGFR -TKI，且安全性相当。

阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能与ErbB家族受体（如EGFR,HER2, ErbB3及ErbB4）不可逆地结合，永久抑制受体信号传导并阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道，全面关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不再生长繁殖，从而给患者带来持久更佳的生存获益。

阿法替尼——独特作用机制成就显著疗效

阿法替尼可谓极具长期治疗潜力。张力教授介绍说，选择靶向药物就像配钥匙。这把钥匙应该严丝合缝，将钥匙孔完全占据，不给信号分子结合的机会，从而阻断下游的通路。一代EGFR-TKI如厄洛替尼及吉非替尼同为酪氨酸激酶抑制剂，仅能抑制EGFR，并且这种与受体结合进行的阻断是可逆的，受体可能突变直接导致药物的失效；简单来说，就是第一代钥匙逐渐出现松动，让异常信号传导通道再次激活。而二代EGFR-TKI阿法替尼是一把改良的钥匙，可同时全面抑制ErbB家族成员，并且不可逆地与受体相结合，从而有效持久地切断下游信号传导。

LUX-Lung 7研究——阿法替尼相比一代TKI显示出疗效优势

LUX-Lung 7是全球第一项在EGFR突变阳性的NSCLC患者中评估阿法替尼对比第一代EGFR-TKI吉非替尼的前瞻性、随机、开放性试验。研究结果于去年年底在首届欧洲肿瘤内科学会亚洲区域大会（2015年的ESMO-Asia）公布，相较于吉非替尼，阿法替尼能显著提高疗效，且在各试验亚组均取得一致结果。一线使用阿法替尼治疗可以将肺癌进展的风险显著降低27%，而且随着时间推移，阿法替尼组无进展生存期的改善较吉非替尼组更加明显（HR=0.73，P=0.0165；18个月时，27%比15%，P=0.0176；24个月时，18%比8%，P=0.0184）。[2]

基于LUX-lung 7研究结果，张力教授认为：“阿法替尼可作为EGFR-TKI一线治疗EGFR阳性突变NSCLC患者的更好选择。在不良反应方面，过去普遍认为第二代EGFR-TKI药物不良反应高于第一代，但目前来看，总体上两代药物差别不大。虽然在某些副作用方面，第二代EGFR-TKI不良反应略高于第一代，但临床上都是可控治的。综上，我们有理由相信随着LUX-Lung7试验结果的发布，阿法替尼将会成为最有吸引力的EGFR-TKI。”

LUX-Lung 7的总体生存数据将在10月份欧洲肿瘤学大会（ESMO）上公布。

LUX-Lung 8研究——阿法替尼相比一代TKI在鳞癌方面亦显示出疗效优势

此外，在含铂一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌中比较阿法替尼与厄洛替尼的研究数据（LUX-Lung 8）表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼治疗组肿瘤进展风险降低19%，无进展生存期对比（2·6 月vs 1·9 月；HR= 0·81，P=0·0103）；患者死亡风险也降低了19%，总生存期对比（7·9 月vs 6·8 月；HR =0·81，P=0·0077）。同时，阿法替尼治疗组有更多患者的整体健康相关的生存质量（36% vs28%，P=0.041）得到改善。[3]

LUX-Lung 3和6研究——阿法替尼相比化疗凸现疗效优势

在此之前，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）独立开展的两项III期临床试验（LUX-Lung3全球研究和LUX-Lung6亚洲研究）的总体生存（OS）结果于去年年初在《柳叶刀肿瘤》杂志上发表，与接受标准化疗方案相比，在伴有Del19突变的患者中，阿法替尼一线治疗相较于化疗可显著提高生存获益和降低患者的死亡风险。LUX-Lung 3研究的中位OS分别为 33.3个月和21.1个月；LUX-Lung 6研究的中位OS分别为31.4个月和18.4个月）。LUX-Lung 3研究中的对照组化疗方案是培美曲塞／顺铂，LUX-Lung 6研究中的对照组化疗方案则是吉西他滨／顺铂。[4]

“这两项研究所获得了有关阿法替尼治疗的总体生存阳性结果对于伴有Del19突变的NSCLC患者而言是一个鼓舞人心的医疗进步。目前尚无其他EGFR-TKI被证实可为伴有某一类型的EGFR突变的肺癌患者提供总体生存受益，”张力教授如此说道，“这些数据进一步充实了阿法替尼的临床证据库，后者之前已经显示阿法替尼相较于化疗应用于Del19和L858R患者人群可改善无进展生存时间、肺癌相关性症状以及生活质量。”

加快审批——早日让中国患者受益

阿法替尼已在全球60多个国家获批上市，包括欧盟、日本、台湾和加拿大及美国（商品名为 GILOTRIF® ），用于治疗特定类型的表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌患者。据悉，阿法替尼在中国已递交上市申请，并于今年4月获得国家食品药品监督管理总局优先审批资格。

目前关于阿法替尼的临床研究在进行患者招募，有意加入这些临床研究的医生和患者可联系张女士。
（电话:86-21-52883531，传真: 86-21-52135439，邮件: fangxia.zhang@boehringer-ingelheim.com）

阿法替尼是勃林格殷格翰首个在全球上市的肿瘤产品。“作为一家以研发为驱动力的制药公司，勃林格殷格翰致力于通过创新药物的研发为癌症患者提供更多生存希望，为医生和患者提供更多更优的治疗选择。”勃林格殷格翰中国专科产品事业部副总裁及负责人杜瑞先生表示。“我们正与国家食品药品监督管理总局密切合作，争取早日让阿法替尼在中国上市，造福中国的肺癌患者。”