乳腺粗针穿刺活检病理诊断难点

阳光56

粗针活检病理诊断是一项具有挑战性的工作，诊断的圆满完成需要依靠影像学医师、病理医师和临床医师的共同协作，应该杜绝任何闭门造车的做法。工作中常遇到的问题和难点包括：钙化灶、乳头状病变、放射状硬化性病变、肌上皮肿瘤、微腺型腺病、纤维腺瘤与叶状肿瘤、柱状细胞病变、非典型增生与原位癌、穿刺引起的组织病理学改变。造成诊断困难的原因主要是因为组织有限、破碎，缺少周围正常对照，个别情况下出现人工假象。

1、钙化灶的病理诊断
临床医师一定要说明病变是否含有钙化，钙化是否包含在活检组织中。如果有钙化，要将有钙化的组织与无钙化的组织分别提交。与手术活检标本一样，如果常规切片见不到钙化，要对蜡块进行X线检查，确认钙化灶后重新切片检查。对于没有钙化的病变不必常规进行标本X线检查。病变活检的成功与否可以通过影像学来判断，但是最终要依靠组织病理学诊断。

因钙化实施活检时，病理报告应该注明组织学检查有没有发现钙化，以及所在部位的病变类型。如果粗针活检标本影像学可见钙化，而组织学中没有发现钙化，要检测草酸钙双折光（weddellite）结晶。这些结晶在HE染色中不着色，但是在偏振光下显示双折光。草酸钙结晶通常位于大汗腺囊肿内，有时伴有间质异物巨细胞反应。

　　有时组织切片中找不到乳腺影像学检测到的微小钙化，这可能是在蜡块切面找平或切片过程中丢失、破碎。事实上在丢弃的石蜡碎末中，影像学检查可以帮助找到钙化。此外，真空辅助粗针活检可将钙化吸入碎渣罐。钙化消失的其他原因还包括缺少影像学印证，漏检草酸钙结晶和取材不充分。

2、乳头状病变
具有复杂结构的乳头状瘤，若出现间质过度增生、上皮增生或两者均增生会造成乳头状结构融合。导管内乳头状瘤具有肌上皮细胞层，肌上皮细胞分布不均匀，可以局部缺失。功能不活跃的肌上皮细胞通常平铺在基底膜上，不容易识别，而增生的肌上皮细胞呈柱状或立方形，胞浆透明。需要注意的是，梗死性乳头状瘤附近的退变上皮染色较深，粗针活检容易误诊为癌。有时梗死的乳头状瘤也可以保存细胞角蛋白和p63免疫反应性，因此在梗死的乳头状肿瘤中检测出肌上皮细胞，有助于证明该肿瘤是乳头状瘤而不是乳头状癌。

　　对于没有非典型增生的乳头状瘤是否需要手术切除存在争议，由多种因素决定，例如病变大小、活检后有无肿瘤残留、乳腺影像学随访的方便程度、有无乳腺癌家族史、患者的顾虑等。最近的研究发现，粗针活检诊断良性乳头状瘤的病变，5%~15%会在切除活检中发现导管内癌或浸润癌，多数是导管内癌。此外还发现15%~19%的病例伴有导管非典型增生，因此有人提议对于粗针活检诊断良性乳头状瘤的病变也要实施手术切除。对于有非典型增生的乳头状瘤或者是影像学与组织学不符的乳头状病变肯定需要手术切除。

3、放射状硬化性病变与小管癌
放射状硬化性病变（radial sclerosing lesion, RSL）也称为放射状瘢痕（radial scar）。最常见于40~60岁的女性，病变一般较小，可以多发。RSL并不少见，在良性标本中检出率为1.7%~28%。大约10%的RSL在增生导管上皮中发生局灶坏死。具有这种粉刺样坏死灶的上皮与病变中的其他增生性上皮相同。RSL中核分裂象和坏死的出现是非典型增生的证据。在粗针活检标本中，增生性病灶常常分散在多个组织碎片中。注意不要误诊为导管内癌或浸润癌。

RSL主要应与小管癌鉴别。粗针活检标本中，小管癌重要的诊断线索是病变腺体浸润纤维间质外的脂肪，值得注意的是这种分布形式也可以发生在少数腺病或RSL中。此外，RSL可以并发乳腺癌。因此，对于RSL病灶>2cm且年龄>50岁者，需要完整切除来全面评价。随访研究发现，对于乳腺影像学发现而触诊阴性的RSL，如果粗针活检不伴有非典型增生和原位癌，建议乳腺影像学随访，不做手术切除。对于可触及的RSL病变，切除活检是稳妥的。

4、肌上皮瘤
肌上皮或腺肌上皮肿瘤的粗针活检容易误诊为浸润癌。当考虑到可能是肌上皮或腺肌上皮瘤时，选择合适的免疫染色有助于解决粗针活检诊断中的问题。肿瘤性肌上皮细胞免疫表型有时不同于正常肌上皮细胞，因为它们不一定对所有的标记物产生反应，要使用一组抗体避免漏检肌上皮细胞。
5、腺病和微腺型腺病
腺病可以伴有非典型增生和原位癌（多数是小叶癌），而且仍然保留了腺病的背景结构和腺体结构。可以通过网状纤维染色或基底膜、肌上皮细胞免疫组化染色辅助诊断。值得注意的是基底膜和肌上皮层不连续，并不一定代表腺病中存在浸润癌。诊断浸润癌最有力的证据是发现浸润灶扩展到腺病外。浸润癌腺体不伴有肌上皮细胞。基底膜几乎或完全消失。浸润成分的生长形态一定不同于邻近的腺病。对于粗针活检诊断腺病的病例，如果病变的放射影像学怀疑恶性钙化，毛刺状轮廓，伴有复杂的放射状硬化性病变或显着的非典型上皮增生时，建议手术切除病变区域以除外伴发的乳腺癌。

微腺型腺病是一种临床和病理学都类似癌的腺体增生性病变，表现为纤维性或脂肪性乳腺间质中的浸润性圆形小腺体增生。腺腔中常见独特的、强嗜酸性分泌物。通常为PAS和黏液卡红阳性，可以发生钙化。细胞表达细胞角蛋白、S-100蛋白、组织蛋白酶D。而细胞核不表达雌、孕激素受体和p53蛋白，细胞膜也不表达HER2/neu。Eusebi等报告微腺型腺病不表达大囊肿病囊液蛋白（GCDFP-15）和上皮膜抗原（EMA），因此EMA有助于鉴别微腺型腺病和小管癌，后者常为EMA阳性。小管癌通常由大小不等的棱角形腺体组成，病变具有星芒状或放射状外观，伴有中心硬化和弹性纤维变性（elastosis），而微腺型腺病不具有这些特征。

　　偶尔，小管癌腺体呈圆形，具有透明或大汗腺细胞，与微腺型腺病难以鉴别，尤其是在有限的粗针活检标本。出现这种情况必须仔细寻找导管内癌。如果粗针活检诊断微腺型腺病，切除活检是必要的。如果切缘受累，需要再次手术。

6、纤维腺瘤与叶状肿瘤
没有明确的临床特征能鉴别纤维腺瘤和叶状肿瘤。如果肿瘤>4cm或者有迅速生长史，倾向于诊断叶状肿瘤。叶状肿瘤患者的中位年龄大约为45岁，比纤维腺瘤患者大20岁。叶状肿瘤很少发生在儿童和青春期女性。

　　在少数CNB病例中，鉴别非常困难甚至不可能。但二者生物学特性不同，纤维腺瘤归类为B2，而叶状肿瘤归类为B3。如果样本具有可疑叶状肿瘤特征时，建议切除活检。粗针活检标本提示叶状肿瘤的特征包括边界不清、间质细胞丰富、核分裂象和间质细胞非典型性。对于诊断困难的纤维上皮性肿瘤，可以计数MIB-1（Ki67）免疫组化标记指数。Jacobs等发现粗针活检标本中纤维腺瘤的Ki67平均指数是1.6%，明显低于良性叶状肿瘤的平均指数7.2%，其应用价值有待于进一步证实。

　　纤维腺瘤间质常发生黏液变，粗针活检可能会误诊为黏液癌。伴有腺病、乳头状大汗腺化生、囊肿或上皮钙化的纤维腺瘤被称为“复杂性”纤维腺瘤，这些患者年龄偏大，可见明显的上皮增生，甚至发生小叶原位癌和导管内癌。

7、柱状细胞病变
随着粗针活检的广泛使用，柱状细胞病变已成为备受关注的议题。Lubelsky等报告，乳腺影像学筛查到钙化的妇女，粗针活检发现21%具有柱状细胞病变。柱状细胞增生是多灶性病变，可以发生在双侧乳腺。最常见于35~50岁的妇女，也见于绝经后妇女。柱状细胞增生很少形成可触及的包块，通常是因为乳腺影像学检测到钙化而出现在粗针活检标本中。

　　柱状细胞病变常常伴有发腺腔内多灶性钙化。钙化有两种类型：结晶型和骨化型。结晶型常伴发于非典型性较轻的病变，强嗜碱性，不透明，圆形或尖角形，在组织学切片过程中容易破碎。骨化型钙化通常具有圆形、界限清楚的轮廓，内部结构类似骨化结节，其中的嗜碱性颗粒状钙化沉积物包埋在橙色或红色基质空隙中。骨化型钙化可以发生在各种柱状细胞增生中，倾向于发生在增生上皮中，而嗜碱性结晶型钙化主要发生在腺腔内。两种钙化类型可见于同一标本或同一增生病灶中。

　　当粗针活检发现柱状细胞非典型增生，或柱状细胞病变伴有小叶原位癌、小叶非典型增生时，建议切除活检。Guerra-Wallace等评估了因粗针活检发现柱状细胞病变而实施手术切除的患者。没有非典型性的柱状细胞增生妇女，7.4%（10/135）并发癌，而有非典型柱状细胞增生的妇女，18.3%（11/60）并发癌。
8、非典型增生与原位癌
立体定位粗针活检可能会低估导管非典型增生（atypical ductal hyperplasia, ADH）和癌的病理学分级。病理医师对ADH有不同的定义，有人认为该病变具有导管原位癌（DCIS）的部分特征而非全部特征，也有人认为是具有DCIS特征的病变仅累及1个导管，或者是具有DCIS特征的病变< 2mm。

　　这些标准说明在小块组织中可能难以鉴别ADH和DCIS。此外，某些既有ADH又有DCIS或浸润癌的病例，如果仅仅穿取少部分病变，可能只取到ADH区域而没有取到癌。研究发现近60%粗针活检诊断为非典型增生的患者，之后切除活检中证实有癌，通常是导管内癌。高达80%的病例随后活检显示有其他增生性病变。由于粗针活检诊断为导管非典型增生之后的切除活检标本发现癌的几率很高，所以这种情况应该果断手术切除。

　　导管非典型增生的诊断标准在粗针活检标本和手术切除标本是相同的。然而，粗针活检切片表现为不连续的局部病变，缺少手术完整切除标本有用的背景信息。这种情况会导致对所见到的孤立性个别导管病变的过高诊断。

　　当粗针活检标本中遇到导管非典型增生时，病理医师要尽可能进行连续切片，并与以往的活检进行对比。如果一个病灶的非典型性很严重，明显不同于周围组织的增生程度，倾向于诊断导管内癌。如果病灶与周围的乳腺增生病变差异不明显，倾向诊断非典型增生（图3-16）。核分裂象并不是导管内癌诊断的决定性特征，因为核分裂象也见于正常小叶以及导管增生。如果核分裂象过多，例如每个高倍视野≥1个，强烈提示导管内癌。

　　经皮活检诊断小叶非典型增生（atypical lobular hyperplasia, ALH）和小叶原位癌（lobular carcinoma in situ, LCIS）的病例，如果伴有ADH或者病理医师不能区分出ADH与ALH，或者不能区分出LCIS与DCIS，或者组织学与影像学不符时，需要考虑手术切除。然而，大家对经皮诊断良性且与影像学相符者是否需要手术切除尚无一致看法。以往的研究受限于病例数较少，随访时间短，影像学与组织学资料不完整。

9、穿刺引起的组织病理学改变
（1）出血和坏死：几乎所有的穿刺活检或定位操作后的切除活检标本中，均能发现乳腺间质出血灶。非病变区域的导管和小叶内出血以及病变区域的上皮组织内出血常常是既往穿刺活检造成的。穿刺常造成穿刺道乳腺正常、病变组织和周围组织的坏死，特别是在旺炽导管性导管增生、导管内乳头状病变、复杂硬化性增生等病变，穿刺引起的坏死可增加诊断的难度，如果不了解穿刺的病史，很容易误为是肿瘤性坏死，而考虑恶性病变。

　　（2）反应性炎细胞：穿刺亦可引起病灶内有程度不同的炎细胞反应，随时间不同，可出现嗜中性、嗜酸性粒细胞，单核细胞，淋巴浆细胞及泡沫状细胞。

　　（3）纤维母-肌纤维母细胞增生：粗针活检灶的愈合通常形成瘢痕组织，其成熟度与间隔的时间长短有关。反应性病灶内有程度不同的纤维母-肌纤维母细胞增生，而且也可出现较多核分裂象，但通常无异常核分裂，某些反应显着的病例，也可引起炎性假瘤或梭形细胞结节等病变。血管及血管内皮细胞也可有不同程度的增生。穿刺后这些病变容易误诊为肿瘤性病变，特别是与梭形细胞癌的区分有很大难度。组织取出后常注入泡沫胶或类似物质帮助止血，手术切除标本中可能会见到这些物质。

　　（4）上皮移位和埋陷：如果穿刺前没有实施皮肤切开，穿刺使表皮碎片会埋陷到乳腺中，并可形成表皮样包涵囊肿。粗针活检也可以引起乳腺上皮组织移位，埋陷在针道或间质中，产生类似浸润癌的形态。在乳腺间质的人工裂隙中出现散在孤立的上皮碎片，提示是上皮移位。在粗针活检部位，移位的上皮伴有出血、炎症、吞噬含铁血黄素的巨噬细胞或肉芽组织。非活检部位的上皮移位可以不引发间质反应，可被误诊为浸润癌。导管和囊肿腔内上皮脱落并不少见，类似间质中的上皮移位。

　　在常规HE切片，脉管腔中上皮移位与真正的淋巴管或血管浸润难以区分。如果在脉管内上皮团的周边出现p63阳性肌上皮细胞，提示上皮移位。肌上皮细胞p63免疫染色有助于证实上皮移位，但是p63阴性并不能排除上皮移位。随着穿刺诊断的增加，穿刺后乳腺切除标本中的上皮移位埋陷的现象日趋增加。这种现象的临床意义有待深入研究。移位埋陷上皮的可存活性尚不确定。上皮移位的检出率与粗针活检后的时间间隔成反比，有研究者认为上皮移位在某些情况下发生退行性改变，但是也会有针道种植造成复发的病例报道。

　　如果随后的手术切除将活检部位皮肤一并切除，可明显减少皮肤复发风险。上皮移位带给病理医师一个挑战性的诊断问题。明确提供穿刺史有助于避免不必要的误诊。不要单靠间质中上皮的存在就诊断恶性，因为上皮移位也见于良性乳腺病变的穿刺活检，尤其是导内乳头状病变（包括导管内乳头状癌），穿刺可使导管内增生细胞移位埋陷到周围的间质中，造成间质内浸润的假象。

　　由穿刺引起的淋巴管、血管癌栓的意义仍然不明确，目前认为发现淋巴管、血管癌栓要作为原位癌患者出现浸润的证据，即使看不到普通的间质浸润。而淋巴结被膜或被膜下窦中的癌细胞团也应该看作是转移癌，即使看不到内在浸润。

　　这一结论被最近前哨淋巴结的研究证实，他们认为淋巴结中免疫组化阳性细胞“在不存在癌时很少见，并不是先前活检造成的”。这种病灶会被误诊为异位的良性乳腺组织。这些患者通常也具有针道附近乳腺实质中淋巴管癌栓。

　　最后再次强调，外科医师和病理医师都要谨记：粗针穿刺活检报告是根据穿刺标本做出的，标本中不具有某一特征并不代表整个病变一定没有这一特征。反之，某些特征也可能仅存在于粗针穿刺标本中。因此，最终的诊断要综合粗针穿刺结果和切除活检结果做出。

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