脊索样/丰富黏液样基质的尿路上皮癌的病理诊断与鉴别

阳光56

　　作者：魏建国（浙江省绍兴市人民医院病理科）岳振营（山东省东营市胜利油田中心医院病理科）滕晓东（浙江大学医学院附属第一医院病理科）
　　来源：《中华病理学杂志》
　　注：本文经《中华病理学杂志》授权发布，其他媒体转载或引用须经《中华病理学杂志》同意，否则追究法律责任。

　　浸润性尿路上皮癌因具有多种特殊的组织学变异亚型，实际工作中由于这些变异亚型和/或相似病变的存在，有时导致病理医师诊断起来非常棘手，没有足够的经验容易造成错误的诊断，引起过治疗。近年来除了WHO泌尿系统提到的变异亚型外[1]，最近文献也报道了特殊亚型的浸润性尿路上皮癌，例如：具有脊索样特征的浸润性尿路上皮癌、具有丰富黏液样基质的尿路上皮癌等，这两种病变均以出现显著的细胞外黏液样间质为特征。然而新近文献又报道了一种特殊类型的膀胱炎：具有脊索样淋巴细胞特征的黏液样型膀胱炎，在形态学上也类似黏液样型尿路上皮癌，两者鉴别十分重要。我们从临床病理特征、免疫表型以及诊断与鉴别诊断等方面进行简要综述，以提高临床及病理医师对其认识。

　　一、具有脊索样特征的浸润性尿路上皮癌（invasive urothelial carcinoma with chordoid features）
　　具有脊索样特征的浸润性尿路上皮癌（以下简称脊索样尿路上皮癌），以突出的细胞性条索和丰富的细胞外黏液样基质为特征，其形态学类似于骨外黏液样软骨肉瘤。该肿瘤由Cox等[2]于2009年首次报道并命名，随后由Tajima等[3]于2015年报道1例，到目前为止，国外仅报道13例，国内尚未检索出报道，加上我们最近遇到的1例发生在输尿管的脊索样尿路上皮癌，共14例[2，3，4]。由于该肿瘤属于常见疾病而具有罕见的形态学特征，且最近才被认识并提出，第二次国际泌尿研讨会（International Consultations on Urological diseases）也对这一肿瘤进行了讨论[5]，然而目前尚未被列入最新版WHO男性泌尿生殖系统肿瘤病理学和遗传性分类中。

　　脊索样尿路上皮癌好发于中老年人，年龄50～85岁，平均年龄70.4岁，中位年龄74.5岁；男性9例，女性5例，男性多于女性，男女比约2∶1；发生在膀胱12例，输尿管2例；无特异性临床表现，主要的临床症状包括肉眼血尿、体质量下降、腹部疼痛等，几乎所有的患者均伴有肉眼血尿[2，3，4]。大体检查6例为膀胱切除标本，6例经尿道活检或切除标本，2例为根治性肾输尿管切除标本。5例位于膀胱后壁，3例位于膀胱前壁，2例位于膀胱顶靠后壁处，1例位于膀胱三角区，其余1例未知；2例发生在输尿管，1例发生在左侧输尿管，另1例发生在右侧输尿管。4例表现为溃疡，3例为外生性或息肉样病变，其余7例未知。组织形态学上14例均至少局灶区域具有丰富的、微嗜碱性的黏液样基质构成，巢团状或条索状的癌细胞分布其中（图1）；某些区域具有非常好的脊索样形态学改变，瘤细胞含少量嗜酸性胞质，呈条索状排列，类似脊索瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、软组织混合瘤/肌上皮瘤（图2），具有脊索样特征的区域占整个肿瘤的5%～95%不等，平均39%，中位值25%；个别病例形态学主要以分化差的圆形细胞形态学为主，类似差分化的骨外黏液样软骨肉瘤；13/14例中不具有典型的肉瘤样分化和腺样分化，所有病例均不具有细胞内黏液；所有病例几乎均至少局灶含有典型的高级别浸润性尿路上皮癌；4/14例局灶显示鳞状上皮分化，3例邻近的尿路上皮出现原位癌，3例具有非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌，1例伴假肉瘤样间质增生，1例伴微乳头状型尿路上皮癌；多数病例存在典型的尿路上皮癌到脊索样形态学的过渡，伴随黏液样间质数量的逐渐增多，并逐渐出现呈不规则排列的条索状上皮细胞；1例脊索样尿路上皮癌出现淋巴结转移，转移处的形态学为典型的脊索样形态学。免疫组织化学染色：几乎所有被评估的病例中的脊索样区域，高相对分子质量细胞角蛋白34βE12胞质和p63细胞核均弥漫强阳性表达，仅个别病例可局灶胞质表达S-100蛋白；其余CK20、神经胶质纤维酸性蛋白、甲胎蛋白、calponin等均阴性，特殊染色过碘酸雪夫染色阴性，个别病例中黏液卡红染色可以局灶阳性，而胶体铁和阿辛蓝染色弥漫阳性，然而任何黏液染色标记中均未见细胞内黏液的存在。


　　图1，2脊索样尿路上皮癌的组织病理学特征；图3，4黏液样型尿路上皮癌的组织病理学特征
　　图1 示丰富的、嗜碱性的黏液样基质中瘤细胞呈条索状分布 HE 中倍放大
　　图2 示瘤细胞含少量嗜酸性胞质，在丰富的黏液样基质中呈条索状排列 HE 高倍放大
　　图3 示丰富的黏液样基质背景中散在一些黏附性较差，分化较低，类似肉瘤样变/多形性的瘤细胞 HE 低倍放大
　　图4 示丰富黏液样背景中局灶可见典型的巢团状结构，为典型尿路上皮癌的区域 HE 中倍放大

　　鉴别诊断主要包括一些伴有黏液样变的肿瘤进行鉴别，当为活检组织标本或经尿道电切标本较少时，尤其要注意。首先要与纤维黏液型肾源性化生/腺瘤鉴别，后者可混合有更多的肾源性腺瘤的形态特征，出现小腺管、乳头状等结构，上皮周有基底膜样物质围绕，上皮呈扁平、立方或靴钉样改变，免疫组织化学细胞核表达PAX8和PAX2[6]。其次要与发生在膀胱的炎性肌纤维母细胞肿瘤/假肉瘤样肌纤维母细胞增生鉴别，形态学上黏液样背景中可出现狭长的纤维母/肌纤维母细胞的增生，并保持肌纤维母细胞的免疫表型特征，典型者表达间变性淋巴瘤激酶（ALK），虽然表达CK，但几乎不表达高相对分子质量细胞角蛋白34βE12和p63可以鉴别二者[7]。Chetty和Clarke[8]报道了1例黏液样型乳头状尿路上皮癌，但是该病例伴肉瘤样癌的成分；Torenbeek等[9]亦报道了一组伴有黏液样变特征的膀胱肉瘤样癌。另外要与一些黏附性差的、以一致的小圆细胞或浆样细胞为主的膀胱尿路上皮癌鉴别，已有模拟乳腺小叶癌呈单排细胞条索状生长方式的尿路上皮癌的报道[10]，浆细胞样尿路上皮癌同样以圆形嗜酸性胞质的、黏附性差的细胞为主要特征，而它们最主要的特征是偏位嗜酸性核的出现，却不具有黏液样基质。另外要与一些具有黏液样特征的间叶源性肿瘤进行鉴别，包括黏液样平滑肌肉瘤、黏液样多形性未分化肉瘤等，当然形态学亦要与软组织混合瘤/肌上皮瘤、骨外黏液样软骨肉瘤进行鉴别，尽管目前尚未检索出这两种肿瘤发生在膀胱的报道，借助一组免疫组织化学标志物上皮细胞膜抗原（SMA、结蛋白、CK、p63、S-100蛋白、GATA 3）不难鉴别。

　　脊索样尿路上皮癌组织学上具有脊索样形态，但不具有脊索样分化，并不是尿路上皮癌去分化为脊索瘤，免疫组织化学仍然表达尿路上皮标志物，被认为是高级别尿路上皮癌。目前仍无统一的治疗方案，14例脊索样尿路上皮癌中，可获知10例患者的治疗和随访情况，4例术后同时接受化疗，1例术后同时接受化疗和放疗，仅行外科手术3例，仅1例单独接受化疗，1例患者经膀胱镜活检后未行任何治疗。10例获得随访情况，2例患者分别于术后1、10个月死于疾病，4例患者带病生存（随访5～8个月），4例患者无病生存（随访2～120个月）[2，3，4]。

　　二、具有丰富黏液样基质的尿路上皮癌（urothelial carcinoma with abundant myxoid stroma）
　　以往文献报道中，尿路上皮癌中的假肉瘤样间质可以发生黏液样变性，同样肉瘤样尿路上皮癌同样可以出现黏液样变，目前越来越多文献发现乳头状尿路上皮癌或浸润性尿路上皮癌，甚至一些特殊亚型的尿路上皮癌均可伴丰富的黏液样基质，该肿瘤由Tavora和Epstein[11]在2009年首次报道，文献中将这类肿瘤统称为“具有丰富黏液样基质的尿路上皮癌”（以下简称黏液样型尿路上皮癌）。

　　黏液样型尿路上皮癌组织学发生未知，由于正常尿路上皮和尿路上皮癌中均可出现黏液，有人认为黏液样基质代表了尿路上皮癌能够大量分泌黏液，而正常尿路上皮中黏液的出现被认为可以起到抑制细菌和结石形成等保护作用[12]。到目前为止，国外共报道15例，国内尚未检索出报道。该肿瘤中老年人好发，年龄50～84岁，平均年龄67岁，中位年龄71岁；男性11例，女性4例，男性多于女性，男女比约3∶1；无特异性临床表现，主要的临床症状包括肉眼或镜下血尿[11，13，14]。

　　组织学上黏液样型尿路上皮癌绝大多数为浸润性癌，丰富的黏液样基质中可见小到中等大小的巢团状上皮细胞巢分布，甚至上皮细胞巢间在丰富的黏液样基质中形成筛孔状、假腺样、条索状等结构；一些病例部分区域瘤细胞的黏附性较差，分化较低，类似肉瘤样变/多形性的瘤细胞漂浮在丰富的黏液样基质中（图3），但总会见到典型尿路上皮癌的区域（图4）；绝大多数为高级别乳头状浸润性尿路上皮癌，少数为低级别乳头状尿路上皮癌，甚至有类似巢状变异型尿路上皮癌伴黏液样基质的报道，黏液样基质可占肿瘤的5%～95%，平均50%。特殊染色显示存在细胞内和细胞外黏液。免疫组织化学表达CK7、p63和34βE12，部分病例表达CK20，却始终不表达CDX2；MUC2和MUC5的表达情况不一。传统型乳头状尿路上皮癌可以局灶产生细胞内黏液，通常表达MUC1和MUC2，而Walsh等[15]发现，正常尿路上皮中不表达MUC2，40%的尿路上皮癌表达MUC2，且与肿瘤级别和临床分期并无相关性。而Stojnev等[16]发现MUC2的表达与肿瘤的级别相关，低级别非浸润性尿路上皮癌与高级别尿路上皮癌相比，MUC2的阳性表达显著升高，与肿瘤的预后密切相关，对于预测相对较好的生存期有显著的临床意义。Kunze等[17]认为MUC5AC基因产物的表达对于提示尿路上皮癌细胞化生转换成产黏液基质的腺癌有非常重要的意义。Tavora和Epstein[11]发现黏液样型浸润性尿路上皮癌表达MUC2、MUC5和癌胚抗原，这与膀胱腺癌的免疫表型具有相似性。

　　众所周知，从尿路上皮异型增生、原位癌、乳头状尿路上皮癌到浸润性尿路上皮癌的整个变化谱系中均可以伴有腺样腔隙形成，腔内间隙中可见少许黏液形成，并且腔内衬覆的上皮为尿路上皮，并非真性腺腔形成，同时缺乏丰富的细胞外黏液样基质。鉴于尿路上皮癌中出现丰富的细胞外黏液样基质，可能被误诊为膀胱原发的黏液腺癌或者来源于胃肠道、前列腺的转移性黏液腺癌。特别是前列腺的黏液腺癌由于细胞形态学相对较温和，与低级别黏液样型尿路上皮癌鉴别有一定的困难，尤其当后者也存在筛孔样结构出现时，形态学上会给鉴别带来一定的困难。由于缺乏真性腺腔结构，并黏液样基质中出现小到中等大小的巢团或条索状上皮细胞，均支持黏液样型尿路上皮癌的诊断。膀胱原发或肠型黏液腺癌通常黏液湖中会有不同程度细胞学异型的腺上皮细胞的存在。另外与伴不同比例腺癌成分的尿路上皮癌鉴别并非特别困难，尽管后者可有丰富的细胞外黏液的存在，但肿瘤性腺上皮的存在或者真性腺腔的存在是其诊断的重要特征[18]。另外要与高级别黏液样型尿路上皮癌鉴别的是伴有黏液样变的肉瘤样尿路上皮癌，后者通常为不典型的梭形细胞嵌入黏液样间质中，类似于肉瘤样/或假瘤样间质黏液变，与前者中尿路上皮癌巢周分布的细胞稀少的黏液样基质不同[9，19]。

　　一些作者认为脊索样尿路上皮癌是一种分化差的黏液样型尿路上皮癌[2]，而多数作者认为他们分别属于尿路上皮癌的独特亚型[2，3，8，11，14]。笔者通过复习相关文献，并通过对1例脊索样尿路上皮癌的观察，认为这两种癌可能是同一疾病的两个极端，它们具有不同的组织形态学特征，黏液样型尿路上皮癌是在典型的尿路上皮癌间质中含有大量的细胞外黏液，局灶可以为分化较差的尿路上皮癌间质中含丰富的细胞外黏液；而脊索样尿路上皮癌尽管可有不同比例的伴尿路上皮癌的存在，但在典型尿路上皮癌的区域一般没有大量的黏液样基质，而是逐渐向具有特殊形态学的脊索样形态的尿路上皮癌的一种过渡，因此，脊索样尿路上皮癌最重要的是丰富的黏液样基质中具有条索状分布的瘤细胞，形态学因类似脊索瘤而得名。

　　由于黏液样型尿路上皮癌属罕见病种，目前缺乏系统而充分的结论性数据，有关其预后与传统型尿路上皮癌相比，是否有差异，仍然未知。Tavora和Epstein[11]对13例黏液样型尿路上皮癌进行了全面的描述，发现69%浸润固有层，31%浸润固有肌层。6例经尿道膀胱切除的患者随访3～37个月，平均19个月，术后未见肿瘤复发及转移；3例患者发生转移，1例患者术后10个月出现肿瘤复发，1例患者行根治性膀胱切除术后10个月死于疾病，2例未获得随访资料。黏液样型尿路上皮癌的临床预后仍然有待于对已知患者的长期密切随访。

　　三、具有脊索样淋巴细胞特征的黏液样型膀胱炎（myxoid cystitis with“chordoid”lymphocytes）
　　具有脊索样淋巴细胞特征的黏液样型膀胱炎（以下简称脊索样型膀胱炎），以局部出现的淋巴样细胞排列成条索状脊索样形态，并且被丰富的黏液样基质所分隔为特征，极易被误诊为尿路上皮癌，该特殊类型的膀胱炎由Hameed[20]于2010年首次报道并命名。由于该特殊类型的膀胱炎具有特殊的形态学特征，且最近才被认识并提出，因此脊索样型膀胱炎应该常规被加入其他类型膀胱炎的鉴别诊断中，包括巨细胞型膀胱炎、软斑病，特别是淋巴细胞呈条索状排列时，分布在丰富的黏液样背景中，极易被误诊为特殊类型的尿路上皮癌。

　　组织学上脊索样型膀胱炎由胞质稀少的圆形上皮样细胞组成，核圆形，类似小淋巴样细胞，条索状排列，被丰富的黏液样基质分隔，位于黏膜固有层下；提示本病最有价值的诊断线索包括固有层内急慢性炎性细胞的浸润，及反应性尿路上皮的存在。免疫组织化学染色多种细胞角蛋白（包括广谱细胞角蛋白CK、高相对分子质量细胞角蛋白34βE12、CK7等）和p63均阴性；而弥漫强阳性表达CD45，以CD20阳性的B细胞为主，混杂少许CD3阳性的T细胞，不存在κ或λ单链限制性表达。

　　脊索样型膀胱炎作为一种具有特殊形态学的膀胱炎性病变，应与脊索样尿路上皮癌、黏液样型尿路上皮癌、原发或继发性黏液癌及肾源性化生/腺瘤等鉴别。仅仅依靠形态学特征，与脊索样尿路上皮癌鉴别相当困难，因为二者在形态上的相似和重叠，能够提示前者的一些线索包括：除了在丰富的黏液样基质中具有条索状上皮样细胞，胞质稀少，核圆形的特征外，常常混杂有其他炎性细胞的存在，并可见反应性尿路上皮，及糜烂、肉芽组织等炎性背景的存在，如果在这种情况下，仅靠局灶的条索状、上皮样细胞的存在，就武断的做出尿路上皮癌的诊断，就要更加小心，毕竟炎性背景下，发生尿路上皮癌的可能性也是极低的。其余任何一种类型的尿路上皮癌均具有一些特征性的特点，且与脊索样型膀胱炎最大的鉴别点在于：黏液样背景中的上皮样细胞并非真正的上皮细胞来源，而是一种以B细胞为主的淋巴细胞，免疫组织化学不表达尿路上皮性标志物（广谱CK、AE1/AE3、34βE12、CK7、CK20、p63、GATA3），表达淋巴细胞标志物（CD45、CD20及CD3）。其次鉴别诊断中还应包括一些原发或继发性伴丰富上皮性黏液产生的病变鉴别，如囊腺性膀胱炎伴大量黏液外溢、脐尿管腺癌等。囊腺性膀胱炎伴大量黏液外溢一般不会出现尿路上皮癌中的条索状、微囊或结节状、乳头或膨胀性巢团状结构等[21]；任何类型的腺癌一般伴随真正的腺样分化和胞质内黏液，当送检组织为经膀胱镜取得的活检标本时，如果在大量黏液样背景中，仅含有少量上皮性成分存在的情况下，以上任何病变均应该考虑到。

xiaofeng

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