类似乳腺的分泌性癌

阳光56

源：91360智慧病理
作者：王晓蕾·译 黄文斌·校（南京市第一医院病理科）

过去，研究人员已经注意到乳腺分泌性癌与涎腺和乳腺起源的腺泡细胞癌（AcCC）之间具有组织学的相似性。2008年，研究发现乳腺的AcCC缺乏乳腺分泌性癌中见到的ETV6基因重排。随后在2010年，Ska´lova等描述了一种涎腺肿瘤，该肿瘤与乳腺分泌性癌具有相同的组织学特征和复发性平衡染色体易位t（12；15）（p13；q25），而与涎腺AcCC不同，他们将这种新的肿瘤命名为类似乳腺的分泌性癌（MASC）。t（12；15）（p13；q25）易位导致了ETV6-NTRK3的融合转录子形成，这是在其他类型涎腺肿瘤中对MASC具有特异性。MASC作为一种新的肿瘤类型的认识导致一些研究人员对他们存档的涎腺肿瘤重新进行了阅片。这些研究发现在MASC认识之前，该肿瘤常被诊断为其他类型的涎腺肿瘤，最常诊断为少酶原性AcCC和非特指型腺癌（NOS）。在随后的几年里，更多的研究扩展了MASC的临床、形态学特征和蛋白表达谱，事实表明该肿瘤并不罕见。本文我们将对MASC目前的研究认识作一综述。

临床特点

　　类似乳腺的分泌性癌常发生于成人，但患者发病年龄较宽（13-77岁），平均约45岁，男性略多见。儿童罹患MASC的病例也有报道。大多数患者表现为生长缓慢、无痛性肿块，大小约2cm，发现时间2月到几年不等。有些病例可表现为疼痛和面瘫。类似乳腺的分泌性癌也偶尔在甲状腺疾病的影像学检查或常规牙科检查中发现。约70%类似的乳腺分泌性癌发生于腮腺，颌下腺约7%。其他部位如软腭、颊黏膜、舌根部和嘴唇可罕见发生。

病理学特征

　　大体上，MASC典型地是一种境界清楚和无包膜的肿瘤，质韧，切面灰白色至褐色，伴不同程度的囊性变。

　　组织学上，MASC主要是一种导管外和无包膜的肿瘤，典型地至少显示一些浸润。结构上，MASC呈不同比例的实性、微囊、小管状、乳头囊状和筛状（图1，A和B）。微囊状生长方式者管腔内常含嗜酸性胶样分泌物。MASC也可形成单囊和多囊（图1，C），它们典型无浸润，可伴有出血和胆固醇结晶。MASC可局灶性导管内累及。与易位基因驱动形成的肉瘤一样，MASC的细胞形态上是一致的。细胞学上，MASC细胞核小到中等大小，卵圆形到圆形，含有淡的染色质，偶见单个小核仁。特征性表现是胞质丰富，嗜酸性到粉红色，水泡样（图1，d）。微囊和小管的腔内常充满嗜酸性胶样或泡沫状分泌物（图1，B和D）。胞质内可见黏液卡红阳性的分泌物。重要的是细胞质缺乏酶原颗粒。核分裂相罕见，坏死典型缺乏。偶见神经侵犯，但淋巴血管侵犯非常罕见。高级别MASC已有报道，其特征为更加实性和梁状结构伴坏死，分泌物减少，细胞体积大伴明显核仁和非典型性。



图1 A.类似乳腺的分泌性癌（MASC）是一种导管外低级别癌，低倍镜下呈粉红色，常伴有分叶状生长模式。本例以实性生长方式为主，Mammaglobin表达强阳性（插图）；B.MASC也可呈小管和筛状结构。注意嗜酸性胶体样分泌物；C.巨囊型MASC伴附壁肿瘤可能是另一种生长模式；D.MASC呈低级别癌形态，细胞胞质丰富，粉色水泡样和有泡沫样分泌物。注：A到D代表分子证实的病例（HE染色，原放大倍数×40[A]，×100[B]，×20[C]，×200[D]；免疫组化，原放大倍数×40[插图]）。

　　细针吸取标本中MASC细胞病理学特征已被描述。类似乳腺的分泌性癌的细胞涂片显示肿瘤细胞密度中到高度，大小较一致，排列成伴横跨血管的乳头状结构、细胞群集成腺泡样，和/或片状。可见不同程度的囊腔背景和细胞外黏液。细胞学印片下，MASC细胞为低级别，胞质丰富，从空泡到颗粒状和嗜酸性，偶尔充满黏液，被描述为“组织细胞样”。由细胞学标本制成的细胞蜡块可行免疫组化证实肿瘤细胞表达S-100和乳珠蛋白，FISH检测证实存在ETV6基因重排。

　　组织化学上，细胞外分泌物质均可被黏液卡红、阿辛蓝、伴不不伴淀粉酶消化的PAS染色。免疫组化上，MASC特征性弥漫强阳性表达Mammaglobin（图1，A）和S-100蛋白。Mammaglobin和S-100对MASC诊断的敏感性大于95%，但并不具有特异性，因为每个标记物都可在类似MASC的肿瘤中表达（见下文）。DOG1虽然典型地表达阴性，但在MASC中局限性表达已有报道，且其表达仅限于非小管结构的癌巢周围。类似乳腺分泌性癌也可表达GATA3、广谱CK、CK7、CK8、CK18、CK19、上皮膜抗原、波形蛋白、MUC1、MUC4、STAT5a，GCDFP15和亲脂素，但这些通常不用于MASC临床诊断。类似乳腺分泌癌通常不表达高分子量角蛋白和基底细胞/肌上皮标记物，如calponin、SMA、CK14、CK5/6、和p63。然而，在罕见情况下，MASC也可局灶性表达高蛋白分子量角蛋白和p63核和细胞质。

分子学特征

　　复发性平衡染色体t（12，15）（p13；q25）易位，引起12p13上的转录调控因子ETV6基因与15q25上的一种膜受体激酶NTRK3融合是目前涎腺肿瘤中对MASC最具有特异性的诊断标记。ETV6-NTRK3融合基因编码一种组成性活化嵌合酪氨酸激酶，具有潜在的致癌能力。这种分子异常可通过针对ETV6基因的分离探针FISH技术或者使用ETV6和NTRK3基因特异性引物的RT-PCR技术而检出。在涎腺肿瘤中，这种分子特征对MASC的诊断具有特异性。然而，其他一些非涎腺肿瘤也有这种重排，包括乳腺分泌癌、婴幼儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤，和一些急性髓系白血病。

鉴别诊断及辅助检查

　　一些研究通过对涎腺肿瘤重新阅片后发现，许多涎腺肿瘤包括低级别和高级别类型，组织学和免疫表型上与MASC都有重叠。下面我们重点叙述需与MASC鉴别的主要疾病。

腺泡细胞癌

　　腺泡细胞癌虽然具有与MASC重叠的结构，但它典型地显示嗜碱性胞质，胞质内含有PAS阳性的酶原颗粒（“蓝点肿瘤”，图2）。由于浆液性腺泡、闰管样、空泡状和透明细胞均能见于AcCC中，因此腺泡细胞癌典型地比MASC显示细胞更加多样化。应该指出的是，AcCC中少酶原和富于闰管类型者，形态学类似于MASC，这对诊断MASC具有很大的挑战。然而，与MASC不同，它们不表达S-100蛋白和Mammaglobin。相反，强而弥漫强性S-100蛋白和Mammaglobin表达几乎可排除AcCC。而且，DOG1在AcCC中典型地表现为细胞质和小管强阳性（图2），而这种特征通常不见于MASC中，其常表达阴性或弱阳性表达且仅局限于肿瘤细胞巢的边缘。无AcCC病例存在ETV6基因重排。

低级别涎腺导管癌

　　低级别涎腺导管癌（LGSDC），也称为低级别筛状囊腺癌，表现为低级别导管细胞在导管内增生形成花丝状和相互沟通的微乳头结构，并伴有疏松的筛状和偶尔的实性结构，类似于乳腺的不典型导管增生和低级别导管原位癌（图3）。这种罕见的涎腺肿瘤低倍镜下通过其位于导管内而与MASC区分。然而，LGSDC中可能见到局灶性导管外浸润。LGSDC的肿瘤细胞核与MASC类似，但LGSDC的肿瘤细胞浆不是多泡状或粉红色，常含有黄色脂褐素样色素（图4）。由于LGSDC也显示弥漫性强阳性表达S-100蛋白和Mammaglobin（图3），因此免疫组化不能区分MASC和LGSDC。LGSDC几乎是大涎腺的肿瘤，常发生于腮腺，而MASC也可发生于小涎腺。对于有疑问的病例或活检病例，由于LGSDC从未发现有ETV6基因重排，因此，分子检测可有帮助。

高级别涎腺导管癌

　　高级别涎腺导管癌（HGSDC）通常不会与低级别MASC进行鉴别诊断。然而，伴有高级别转化的MASC需与HGSDC鉴别。不同于MASC，HGSDC通常可见到一些导管内原位成分，含有丰富的嗜酸细胞样细胞质并有明确的细胞边界。此外，HGSDC通常显示更加广泛的浸润和大量伴粉刺样坏死的筛状结构（图5），这在MASC中不常见。因为MASC尚未发现HER2基因扩增，而HGSDC中常见HER2基因扩增，因此，HER2基因扩增支持HGSDC而不是MASC。由于HGSDC常表达Mammaglobin，因此该标记没有鉴别诊断价值。

粘液表皮样癌

　　粘液表皮样癌（MEC）是由中间型细胞、鳞状上皮和富含黏液的细胞组成，通常与MASC不难鉴别。然而，考虑到MASC能显示黏液卡红阳性的胞浆内黏液和局灶性核p63表达，MASC的巨囊性病例可偶尔类似囊性低级别MEC。更为复杂的问题是MEC中的杯状细胞可表达Mammaglobin。至少局灶性鳞状上皮细胞，p63弥漫核表达以及S100蛋白表达阴性均可以诊断MEC。特别疑难病例，CRTC1-MAML2融合基因存在将有助于诊断MEC。

多形性低度恶性腺癌

　　尽管多形性低度恶性腺癌（PLGA）低倍镜下呈灰蓝色肿瘤色彩，但肿瘤的黏液透明基质和肿瘤细胞的空泡状染色质通常可迅速排除MASC。PLGA常共同表达S-100蛋白和Mammaglobin，常发生于小涎腺，因此它常被列入MASC的鉴别诊断中，尤其是小的活检标本。然而，PLGA缺乏多泡性粉红色胞质，常见条索状和旋窝状生长方式，而不是其他生长方式，应可与MASC区别开。对于有困难的小活检标本，有必要进行ETV6基因重排检测，因为ETV6基因在PLGA中是无融合。在腮腺发生的涎腺肿瘤中，鉴别诊断是PLGA与MASC，由于腮腺PLGA罕见，因此腮腺部位更加支持MASC。

　　对一个模棱两可的涎腺肿瘤，如果组织学、免疫表型和分子检测均未能作出明确诊断，那么可以谨慎地做出一个腺癌，NOS的最终的排除性诊断。



图2 腺泡细胞癌低倍镜下呈蓝色，与类似乳腺的分泌性癌（MASC）显示重叠的结构特征。具有胞质嗜碱性酶原颗粒的细胞和其间散在的闰管样细胞可见于腺泡细胞癌内（插图，右）。DOG1在腺泡细胞癌中呈小管状表达模式（插图，左），这种表达模式可用于区分MASC和低级别涎腺导管癌（HE染色，原放大倍数×20，×200[插图，右]；免疫组织化学、原放大倍数×200[插图，左]）。

　　图3 低级别涎腺导管癌是一种导管内病变，显示微乳头、有窗的和筛状结构。插图：低级别涎腺导管癌像类似乳腺的分泌性癌一样，表达Mammaglobin（HE染色，原放大倍数×20；免疫组化，原放大倍数×20[插图]。

　　图4 低级别涎腺导管癌由低级别导管细胞组成，肿瘤细胞缺乏类似乳腺的分泌性癌的多泡状胞质，排列成筛状和微乳头状结构（插图）。在低级别涎腺导管癌胞质中可见到黄色的脂褐素样色素（圆圈区域，插图）（HE染色，原放大倍数×200，×100[插图]）。

　　图5 高级别涎腺导管癌通常是一种广泛浸润性高级别导管腺癌伴筛状区域和坏死。高级别涎腺导管癌常显示丰富的嗜酸细胞样到鳞样胞质（插图）（HE染色，原放大倍数×40，×100[插图]）。


治疗和预后

　　尽管MASC目前被归为低度恶性肿瘤，预后较好，但其仍有潜在的侵袭性。局部复发病例已有报道，提示某些病例仍需辅助放疗。高级别转化、区域淋巴结和远处转移、死亡的病例已有报道，因此对于有些病例我们仍需要侵袭性治疗。然而，就像其他新的病种一样，关于MASC的治疗、结局和预后需要具有长期预后的大的临床试验来验证。到目前为止对这些问题的研究仅有少数文献报道。如Chiosea等发现MASC和AcCC的淋巴结转移率分别为17.6%（6/34）和7.9%（3/38）。基于相同作者研究发现MASC和AcCC平均无病生存期没有统计学差异（分别为92个月和121个月）的结果，他们认为目前MASC和AcCC可以采用相同的处理方法--即手术切除伴或不伴局部放射治疗。未来特异性靶向ETV6-NTRK3嵌合酪氨酸激酶的治疗策略的研究可在某些病例上有价值。

结论

　　类似乳腺分泌性癌是一种最近认识的一种恶性涎腺肿瘤，它具有ETV6-NTRK3基因易位，非常类似于乳腺的分泌性癌。在该肿瘤认识之前，MASC最常诊断为AcCC或腺癌，NOS。少酶原颗粒的腺泡细胞癌是最主要的鉴别诊断。

　　虽然MASC、AcCC和LGSDC组织学上有明显差异，但这些肿瘤可偶尔形态上具有较大的重叠。然而，涎腺肿瘤中弥漫性S100和Mammaglobin蛋白表达几乎可排除AcCC。同样，胞质内和小管状弥漫性DOG1强阳性表达也基本上可排除MASC和LGSDC。由于MASC和LGSDC都表达S-100和Mammaglobin，需要在组织学上区分二者。

　　由于一项研究发现仅用组织学和免疫组化诊断MASC，与使用FISH技术检测ETV基因重排诊断MASC，二者的一致率达到95%，大多数病例中，MASC的准确诊断不需要分子检测，也就是说组织学是诊断MASC的基础。然而，对于疑难病例，ETV6的分子检测对于MASC的诊断及鉴别诊断具有最终的作用，但值得警惕的是，有些罕见病例组织学和免疫表型均符合MASC，但ETV6基因断裂的FISH检测为阴性。同样，形态学为MASC病例FISH检测ETV6基因断裂阳性，而逆转录-聚合酶链反应检测ETV6-NTRK3融合为阴性，提示在某些病例中存在其他的融合子。目前在形态学符合，但融合基因阴性和阳性的MASC病例中临床上没有差异。

　　虽然准确理解MASC临床生物学行为和预后有待进一步临床研究，但到目前为止，MASC表现为一种低级别癌，临床行为类似于腺泡细胞癌，预后一般良好。少数病例可潜在具有疾病进展和侵袭性临床过程。