乳腺Rosai－Dorfman病12例临床病理特征分析

阳光56

Rosai－Dorfman病(Rosai－Dorfman disease, RDD)又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy)[[url=]1[/url]]，是一种原因不明，少见的良性组织细胞增生性疾病，其特征是窦组织细胞增生伴淋巴结肿大及组织细胞胞质内吞噬完整的淋巴细胞。RDD主要发生在淋巴结内，约43%的患者伴淋巴结外病变，其中约23%单独发生于淋巴结外。乳腺RDD非常少见，因其组织细胞吞噬现象不明显，且临床及影像学特征缺乏特异性，容易误诊。我们总结了12例乳腺RDD的临床表现及组织形态学特征，并结合文献进行分析和讨论，以提高大家对本病的认识与诊断水平，避免误诊或漏诊。

资料与方法

1．临床资料：

收集2009年1月至2015年9月间存档的12例乳腺RDD石蜡标本，其中2例来自福建省肿瘤医院，10例来自复旦大学附属肿瘤医院。所有病例均为手术切除标本。组织经4%中性甲醛固定、常规脱水、石蜡包埋、4 μm厚切片，HE染色，由两位经验丰富的病理医师参照诊断标准进行复核。

2．免疫组织化学：

采用罗氏全自动免疫组织化学仪(Roche Benchmark XT)，对12例乳腺RDD进行S－100蛋白、CD68、CD163、CD1a、IgG、IgG4、CD20、CD3、CD21等标志物的检测，实验步骤参照说明书进行。所用的一抗均为福州迈新生物技术有限公司产品。用已知阳性组织作为阳性对照，采用PBS代替一抗作为阴性对照。

结果

1．临床资料：

12例乳腺RDD患者均为女性，年龄15～55岁，平均37岁，其中右乳7例，左乳5例。1例伴有腋窝淋巴结肿大，其余病例均为结外单发病灶。

2．病理学特征：

大体观察：送检乳腺组织切面见不规则结节或肿块，无包膜，界不清，呈灰白、灰黄色，质硬，直径1～4 cm，平均2.9 cm。镜下观察：肿物主要位于乳腺实质内，可累及周围的脂肪组织。低倍镜下，肿物呈结节状分布，无包膜，界限不清，周围正常乳腺导管及腺泡旁可见大量的淋巴细胞及浆细胞浸润。肿物内淋巴细胞弥漫增生，再现淋巴结中的淋巴滤泡及扩张的血窦样结构。窦内组织细胞呈片状或合体细胞样增生，细胞为梭形或多边形，常呈模糊的席纹状排列，窦间大量浆细胞浸润，形成淡染和深染交替分布的特点，即明暗相间的组织学特征。部分病例窦性分布不明显，甚至缺如。高倍镜下，组织细胞体积大，直径为小淋巴细胞核6倍以上，胞质丰富淡染或嗜酸性，胞核大、圆形，空泡状，核仁明显，可有一定程度异型性，但核分裂象罕见或缺如。组织细胞胞质内可吞噬数量不等、形态完整的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞，也称伸入运动(emperipolesis)。浆细胞内可见Russell小体。间质纤维组织显著增生伴胶原化，血管增生伴玻璃样变，并见较多的泡沫细胞等。

3．免疫组织化学染色结果：

增生的组织细胞S－100蛋白、CD68、CD163阳性，CD1a阴性，背景的小淋巴细胞CD20、CD3阳性，滤泡树突网CD21阳性，浆细胞CD38、CD138阳性，IgG4＋浆细胞<50/HPF，IgG4/IgG<40%。

讨论

1969年Rosai及Dorfman[[url=]1[/url]]首先报道了窦组织细胞增生症伴巨大淋巴结病，即RDD。本病在欧美国家多见，好发于10～20岁的儿童和青少年，老年人少见。90%的患者以颈部淋巴结受累为首发症状，主要表现为双侧颈部淋巴结无痛性肿大，包括颌下、颈静脉鞘、锁骨上和颈后淋巴结同时或部分受累。肿大的淋巴结早期活动，不融合。随着病程进展，常粘连成很大的结节状肿块。腋窝、腹股沟、纵隔及主动脉旁淋巴结亦可受累。据报道约43%的病例可同时累及结外组织，如皮肤、鼻窦、骨骼、眼眶、胃肠道、上呼吸道等，其中皮肤为最常见的受累部位。结外病变与淋巴结病变可同时发生，也可单独发病，约23%的患者仅结外组织受累。

图1

右乳Rosai－Dorfman病，肿物位于乳腺实质内，呈结节状分布，无包膜，界限不清　HE　低倍放大

图2

正常乳腺导管及腺泡周围见大量的淋巴细胞及浆细胞浸润　HE　中倍放大

图3

肿物内淋巴细胞弥漫增生，再现淋巴结中的淋巴滤泡及扩张的血窦样结构，显示明暗相间的组织学特征　HE　低倍放大

图4

组织细胞为梭形或多边形，常呈模糊的席纹状排列　HE中倍放大

图5

间质大量浆细胞浸润，伴显著硬化　HE　中倍放大

图6

可见特征性的淋巴细胞伸入现象　HE　高倍放大

图7

组织细胞S－100蛋白阳性　超敏Multimer　高倍放大

图8

组织细胞CD163阳性　超敏Multimer　高倍放大

乳腺RDD非常罕见，目前仅检索到29例[[url=]2[/url],[url=]3[/url],[url=]4[/url],[url=]5[/url],[url=]6[/url],[url=]7[/url],[url=]8[/url],[url=]9[/url],[url=]10[/url],[url=]11[/url],[url=]12[/url],[url=]13[/url],[url=]14[/url],[url=]15[/url],[url=]16[/url],[url=]17[/url],[url=]18[/url],[url=]19[/url],[url=]20[/url]]，其中21例局限于单侧乳腺组织内；3例伴同侧腋窝淋巴结肿大[[url=]2[/url],[url=]5[/url],[url=]18[/url]]；1例伴左侧颊面部受累[[url=]7[/url]]；1例伴腮腺病变[[url=]14[/url]]；其余3例伴中枢神经系统、肝脏、腮腺、皮肤等多器官病变[[url=]2[/url],[url=]5[/url]]。另有3例发生于乳腺皮肤的RDD因临床表现类似于乳腺肿块而被报道[[url=]21[/url],[url=]22[/url],[url=]23[/url]]。乳腺RDD主要见于女性，偶可发生于男性[[url=]12[/url],[url=]17[/url]]。发病年龄15～84岁，平均年龄48.2岁。绝大多数病例为乳腺单发结节，少数病例可多发[[url=]5[/url]]。肿物主要位于乳腺实质内，可累及周围脂肪组织及皮肤，肿块直径1.0～6.5 cm。本组12例乳腺RDD，患者均为女性，年龄15～55岁，平均年龄37岁，主要临床表现为乳腺无痛性肿块，11例为乳腺单发病灶，1例伴同侧腋窝淋巴结肿大。病变多发生于右乳，其中右乳7例，左乳5例，病变均位于乳腺的实质内，肿物直径1～4 cm。

目前RDD的病因尚不明确，有学者认为可能与免疫异常及病毒感染有关，如Epstein－Barr病毒、人类疱疹病毒6(human herpes virus 6)、细小病毒B19和多瘤病毒等，但尚未得到证实[[url=]24[/url]]。有文献报道，75%女性患者发病时已绝经(>45岁)，因此有学者认为乳腺RDD可能与绝经后雌激素的变化有关，但还需要进一步深入的研究[[url=]22[/url]]。近来有大量研究提示RDD可能与自身免疫性疾病相关。2012年报道了2例乳腺RDD合并IgG4相关硬化性疾病的病例[[url=]19[/url],[url=]20[/url]]，作者指出乳腺RDD与IgG4相关硬化性疾病在形态学上有一些重叠，如间质显著硬化和大量浆细胞浸润等，但二者之间存在怎样的联系，还需进一步深入和广泛的研究。

典型的淋巴结RDD具有特征性的形态学改变及免疫表型。淋巴结被膜显著纤维化，常伴淋巴细胞和浆细胞浸润。淋巴结结构尚存，淋巴窦高度扩张，窦内充满组织细胞。窦间组织见大量浆细胞浸润。组织细胞和浆细胞形成淡染和深染交替分布的特点。增生的组织细胞形态一致，分化良好。组织细胞体积大，直径为小淋巴细胞核6倍以上，胞质丰富淡染或嗜酸性，泡状核，核仁明显，核分裂象罕见。组织细胞胞质内可吞噬数个或数十个淋巴细胞和浆细胞，这是RDD特征性改变。组织细胞表达CD68、CD163及S－100蛋白，且可清晰地显示位于胞质内的淋巴细胞和浆细胞，这有助于诊断。乳腺RDD的组织病理学表现与其他组织器官的结外RDD基本相似。如：(1)肿物呈结节状，无包膜，界限不清；(2)再现淋巴结中的淋巴滤泡及扩张的"窦"，形成淡染带和深染带交替分布的特点，即明暗相间的组织学特征；(3)"窦"内组织细胞呈片状或合体细胞样增生，细胞为梭形或多边形，常呈模糊的席纹状排列，细胞体积大，胞质淡染，核大、圆形，空泡状，可有一定程度异型，但核分裂象罕见或缺如；(4)特征性组织细胞及淋巴细胞伸入现象较为少见或不明显；(5)暗区淋巴细胞弥漫增生伴浆细胞浸润，可见Russell小体；(6)间质纤维组织显著增生伴胶原化，血管增生伴玻璃样变，并见较多的泡沫细胞等。

但是，当乳腺RDD的组织形态不典型(如缺乏窦性分布、窦性组织细胞数量少、特征性组织细胞及淋巴细胞伸入现象不明显)，伴有脓肿形成，尤其是出现显著的纤维化、梭形组织细胞增生伴席纹状排列，泡沫样组织细胞聚集，细胞异型性明显时，极易被误诊为各种良恶性病变，应多取材、多切片，仔细寻找特征性的窦组织细胞及淋巴细胞伸入现象，若查见则具有诊断意义。低倍镜下不规则结节状分布的结构特点和明暗相间的组织学特征是诊断乳腺RDD的重要线索。免疫组织化学CD68、S－100蛋白、CD163阳性及CD1a阴性有助于诊断。乳腺RDD临床上应与各种慢性炎性病变(如肉芽肿性炎)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Erdheim－Chester病、IgG4相关硬化性疾病、纤维组织细胞瘤、炎症型恶性纤维组织细胞瘤、霍奇金淋巴瘤等鉴别。(1)慢性感染性疾病(如真菌感染、结核等肉芽肿性炎)：组织病理学上都可以表现为组织细胞、淋巴细胞和浆细胞等慢性炎性细胞混合性增生，单纯依靠形态学和RDD鉴别，有一定难度。临床上可借助过碘酸－雪夫、六胺银和抗酸等特殊染色确认真菌、结核杆菌等特殊病原体。免疫组织化学S－100蛋白阴性也有助于诊断。(2)肉芽肿性乳腺小叶炎：目前病因尚不清楚，无明确的病原微生物感染，好发年龄约30岁，距离末次妊娠约3年，病程约3个月。镜下肉芽肿性炎局限于小叶内，可伴有脂肪坏死、脓肿形成及纤维化。免疫组织化学S－100蛋白阴性。(3)朗格汉斯细胞组织细胞增生症：朗格汉斯细胞弥漫性增生，圆形或卵圆形，可见核沟或核折叠，伴有嗜酸性粒细胞浸润，部分病例可见破骨样巨细胞，瘤细胞表达S－100蛋白、CD1a和CD207。(4) IgG4相关硬化性疾病：全身1个或多个部位受累，可伴有自身免疫性疾病，外周血可出现自身抗体，血清IgG、IgG4升高，镜下主要改变为明显纤维化伴较多浆细胞浸润，免疫组织化学显示：IgG4＋浆细胞>100/HPF，IgG4/IgG>50%。(5)Erdheim－Chester病：是一种非常罕见的非朗格汉斯组织细胞增多症，多系统性病变，最常见的受累部位是长骨，乳腺受累极为罕见。组织学显示大量泡沫细胞、淋巴细胞、浆细胞和杜顿细胞浸润，伴致密纤维组织增生。免疫组织化学CD68、CD163阳性，S－100蛋白、CD1a阴性。病变组织和外周血单核细胞中可检测到BRAF V600E突变。(6)纤维组织细胞瘤：病变多位于肢体的远端，主要由纤维母细胞和组织细胞增生，呈旋涡状结构，散在黄色瘤细胞，杜顿巨细胞、含铁血黄素性吞噬细胞和少量炎性细胞，瘤细胞不表达S－100蛋白和CD163。(7)炎症型恶性纤维组织细胞瘤：瘤细胞异型性明显，间质内含有大量泡沫样组织细胞和炎性细胞，虽可见吞噬红细胞和淋巴细胞的瘤巨细胞，但S－100蛋白为阴性。(8)霍奇金淋巴瘤：炎性背景中出现异形的大细胞，CD30、CD15阳性，PAX5弱阳性，S－100蛋白、CD163阴性。

RDD的临床进程一般呈自限性，多数病例无需治疗也可在半年至数年内自行缓解或消退。部分病例在消退数年后，又在其他部位复发。有些结外受累的病例病程可达数年或数十年。少数病例(约7%)因为重要器官广泛受累或并发淀粉样变等相关免疫异常疾病而致死。无论是结内或结外RDD，对单发的病例多主张手术切除，术后跟踪随访。彻底的手术切除既是最有效治疗方法，又是治疗的首选方案。有多系统、多器官受累的病例，可采用抗生素、类固醇激素、化疗、放疗和手术治疗等综合治疗。目前，最好的化疗方案是烷基化长春新碱与糖皮质激素联合应用，有效率约50%以上。放射疗法有效率约30%，放射剂量多控制在30 Gy或50 Gy。本组12例乳腺RDD中，9例采用手术切除，其中7例治愈，2例复发存活。1例采用手术加放疗的综合治疗方法，后失访。另2例失访，由于随访时间较短，尚缺乏完整的随访资料，有待积累更多资料进一步研究。

• [url=]陈燕坪[/url]
• [url=]蒋翔男[/url]
• [url=]卢建平[/url]
• [url=]张红[/url]
• [url=]李小秋[/url]
• [url=]陈刚[/url]
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中华病理学杂志, 2016,45(08): 556-560.

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