无蒂锯齿状腺瘤合并异型增生或癌变的临床病理及分子学特征

阳光56

来源：马静 宛新建

无蒂锯齿状腺瘤（sessile serrated adenomas，SSAs）具有快速恶化风险。由于外形较小，结肠镜检查过程中易于遗漏，并且病灶常常不能完整切除；此外，病理医生的误诊或诊断不足，常导致患者随访不及时，以上因素可共同促进SSAs进展为结直肠癌。然而目前其癌变机制尚未阐明。

SSAs的组织学特征为不伴细胞异性增生的异常隐窝结构，而BRAF基因的突变以及CpG岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）的出现为其特征性的分子学特征。进展为合并异性增生（即SSAD）或癌变为其恶化表现，毋庸置疑，多种分子学改变参与该过程，其中最具特征性的为甲基化诱导抑癌基因MLH1的沉默，从而导致MLH1蛋白表达下降以及DNA错配修复功能缺乏（mismatch repair deficiency，MMRD），最终导致结直肠癌的发生。然而，在此癌变过程中，MMRD路径究竟占多大比例以及是否存在其它关键的分子生物学变化均尚未明确。

最近的《Gut》杂志刊登了Bettington等做的一项相关研究（Clinicopathological and molecular features of sessile serratedadenomas with dysplasia or carcinoma. Gut, 2017;66(1):97-106）。该课题组首次对大样本（137例）合并异型增生或癌变的锯齿状腺瘤的临床病理及分子学特征进行探索研究，以期更加准确的了解其临床特征以及癌变机制，从而争取做到早期发现，靶向治疗。
该研究收集患者的临床数据并汇总统计，并对样本进行BRAF、KRAS基因突变及CpG岛甲基化表型（CIMP）的检测，以及对MLH1、p53（可评估抑癌基因TP53突变情况）、p16（由CDKN2A编码，一种肿瘤抑制蛋白）、β连环素（表示WNT途径激活）及0-6-甲基鸟嘌呤DNA 甲基转移酶（MGMT，一种错配修复系统中的DNA修复酶）进行免疫组织化学染色。

结果发现，锯齿状腺瘤的平均大小为9mm，86.5%的标本位于结肠近端，SSAD患者年龄与合并癌变的SSAs患者年龄相仿，但是较单纯SSAs患者大17年。其中92.7%为BRAF突变型，94%表现为CIMP。SSAs恶变过程中，根据MLH1表达水平分为MMRD组（74.5%）与错配修复功能正常（mismatch repair proficient，MMRP）组（25.5%）。相比于MMRP组，MMRD组表现为高龄（76.7%/71%；p<0.0029）、女性（70%/36%；p<0.0008）、近端结肠（91%/72%；P<0.02）、CIMP（98%/80%；p<0.02）以及缺乏p53（7%/34%；p<0.001）等特征。锯齿状腺瘤异型增生或癌变区域p16的缺失（43.1%）以及核β连环素的表达（55.5%），在两组患者中均为常见。
综上所述，该研究可以得出以下结论：合并异型增生或癌变的SSAs直径一般较小（<10mm），但稍大于单纯SSAs，其大部分位于结肠近端，内镜下不易发现。大约3/4患者由MMRD途径介导癌变过程。尽管发生率较低，但MMRP患者更易进展为侵袭性高的结直肠癌亚型，故亦有重要意义。根据上述年龄变化，可以推测SSAs经历一段时间相对较长的无异型增生期（大约17年），而后迅速癌变。其癌变过程涉及MLH1及CDKN2A基因的沉默、WNT途径的激活以及TP53基因的突变。因此，努力做到早期发现单纯SSAs并予以完整切除以及清楚了解其癌变过程中涉及的分子生物学机制，从而进行靶向化学治疗，有利于患者预后。

xiaofeng

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