胃贲门癌病理学分期的一大进步与局限性：解读国际胃癌联合会和美国癌症联合会2016年胃癌分期指南

阳光56

来源：《中华病理学杂志》
作者：黄勤，樊祥山（南京大学医学院附属鼓楼医院病理科）周晓莉（南京医科大学附属常州第二人民医院病理科）郭凌川（苏州大学附属苏州第一医院病理科）丁永玲（扬州大学附属扬州第一人民医院病理科）章宜芬（南京中医药大学附属医院病理科）江苏早期胃癌多中心临床病理学研究组

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       自2009年以来，胃贲门癌被认为是食管癌。但在2016年2月国际胃癌联合会（International Gastric Cancer Association, IGCA）和2016年9月美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌症分期指南第8版对此做了重大调整[1,2]，重新规定此癌应按胃癌进行分期。这一决定与我们在2011年研究的结论相一致[3]，必将对贲门癌临床诊疗和基础研究产生深远影响。在此我们结合十余年研究贲门癌的体会，对这两个胃癌分期指南文件进行解读，以促进对贲门癌进行深入的临床病理研究。
一、所谓的胃食管交界区域癌

胃食管交界区域（gastroesophageal junction，GEJ）癌的概念由德国胸外科医师Siewert和Stein[4]首先提出，并随后得到IGCA和AJCC认可。这是指GEJ线上下5 cm内所有腺癌，分为3型：SiewertⅠ型，癌中心在GEJ线上1～5 cm内；Ⅱ型为GEJ线上1 cm和线下2 cm；Ⅲ型为线下2～5 cm内。贲门癌属于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型。自2009年AJCC癌症分期指南第7版规定贲门癌按食管腺癌分期后，我们专门研究了这一决定的合理性与准确程度。我们发现在南京鼓楼医院收治的贲门癌如果按AJCC癌症分期指南第7版规定用食管癌标准进行分期，生存曲线混乱[3]。关键是pⅢ期贲门癌患者，生存率显著高于pⅢ期食管腺癌患者，主要表现在pN3B患者组，其预后比pM1和pⅣ期患者还要差，因此建议把此组患者放入pⅣ组中[3]。而且，贲门癌用胃癌标准分期更能反映术后生存预后。来自世界各地的GEJ癌研究学者绝大多数认为：（1）SiewertⅠ型癌是食管腺癌；（2）Siewert Ⅲ型癌是胃癌；（3）Siewert Ⅱ型的生物学特点复杂，不同于食管癌，但更接近于胃癌，需要多中心大标本深入研究[1,5]。
二、IGCA 2016年胃癌分期指南

IGCA于2009年组织了世界范围内的专家对贲门癌，即Siewert Ⅱ型和Ⅲ型癌进行多中心大样本研究，核心专家来自亚洲的日本和韩国，以及欧洲、美洲，共收集25 411例胃癌根治术、并有5年以上随访资料的病例[1]。统计结果发现贲门癌浸润深度（pT）和淋巴结转移（pN）均显著影响患者术后生存时间。pT1a期与pT1b期患者组间差异虽小但显著。对pⅢ期患者，IGCA指南所发表的生存曲线优于AJCC癌症分期指南第7版发布的曲线。贲门癌SiewertⅡ型（n＝556）和Ⅲ型（n＝616）组的患者生存曲线亦好于AJCC癌症分期指南第7版发布的曲线[1]，上述研究结果与我们在2011年发表的研究结果相一致[3]。此外，IGCA专家们也研究并证实了把贲门癌按胃癌分期而得出的生存曲线亦适用于西方白人患者。因此，IGCA最新指南要求所有贲门癌包括SiewertⅡ型和Ⅲ型，均应按胃癌进行分期。
三、AJCC癌症分期指南第8版胃癌分期指南

AJCC癌症分期指南第8版中胃癌分期分为3类：临床分期（cTNM）、病理分期（pTNM）及新辅助化疗后病理分期（ypTNM），其中病理分期对预后预测最为精准。AJCC癌症分期指南第8版中胃癌分期所用病例为IGCA收集的25 411例[2]。AJCC癌症分期指南第8版把所谓GEJ癌分期做了以下重大调整：（1）未跨越GEJ线的贲门癌按胃癌分期；（2）跨越GEJ线且癌中心在贲门，距GEJ线2 cm以上的腺癌（即Siewert Ⅲ型）也按胃癌分期；（3）跨越GEJ线上1 cm与线下2 cm的腺癌，即SiewertⅡ型癌则仍按食管癌分期，但未能解释此决定的根据[2]。因此，精准定位GEJ线与癌中心是AJCC癌症分期指南第8版贲门癌分期的关键。

　　此外，AJCC癌症分期指南第8版要求病理医师对每一例胃癌根治术标本要找到16枚以上淋巴结，最好是30枚以上。
四、IGCA与AJCC指南贲门癌病理分期的缺陷

据世界卫生组织统计，2012年全世界43%以上的胃癌患者来自中国，而贲门癌在中国比较常见。我们在南京鼓楼医院早期胃癌根治术患者的研究结果中发现，贲门癌约占30%左右（132/438）。江苏省早期胃癌多中心临床病理研究组发现，初步筛选的1 020例早期胃癌中，贲门癌约占26%（各中心约20%～40%）。该比例几乎是IGCA指南中所采用的日本（2.5%）和韩国（3.0%）贲门癌比例的10倍[1]。然而令人遗憾的是，这两个指南所用病例的84.8%都来自于日本和韩国，作为患病人数和贲门癌比例均较高的中国人却只占6.4%，从而使中国贲门癌患者的资料未能够真实、客观地反映在这两个关键的国际性临床病理指南中，严重降低了中国人群的代表性。现在，AJCC癌症分期指南第8版仍然坚持相当一部分的贲门癌，即Siewert Ⅱ型，仍按照食管癌分期，并未参照日本、韩国和中国人群贲门癌的数据。

　　我们之前的南京地区单中心小样本数据分析显示，Siewert Ⅱ型贲门癌生物学行为及其临床特点更加类似于胃癌，而非食管癌，故中国贲门癌病例有其自己的特点，并不完全等同于其他国家，但是由于数据小，尚有待于增加病例量进一步证实。因此，如果对中国人群依据AJCC癌症分期指南第8版规定，对SiewertⅡ型贲门癌仍按照食管癌进行分期、治疗，那么导致的问题也将会很常见[5]。如我们遇到的1例53岁的中国男性患者2014年诊断为贲门癌，病灶最大径3 cm，严格按照AJCC癌症分期指南第7版要求对其按照食管癌进行分期，进行新辅助化疗后，由胸外科医师进行手术切除（远端食管与近端胃手术切除）。术后病理检查发现，切除的12 cm远端食管均未见明显异常，然而患者却出现严重胃食管反流而致残，给生活带来巨大影响。对于中国贲门癌患者，如果依然按照AJCC癌症分期指南第8版要求，使用食管癌分期和治疗方案，此类案例仍将会继续出现，并且随着近年贲门癌发病率的明显上升，特别是较年轻患者的增加，其导致的问题将会更加突出。
五、我们推荐的贲门癌分期操作方法

中国是胃癌发病重灾区，江苏省尤其严重。贲门癌是我们日常工作中的常见疾病，为了严格区分出因Barrett食管而导致的食管下段腺癌，保证贲门癌的准确诊断，我们主要采用以下措施[6]：

　　1.对每例贲门癌根治切除或者内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection）切除标本，均对内镜检查结果进行复习，排除Barrett食管可能并确定肿块大小、大体形态以及肿块中心的准确部位。

　　2.所有切除标本收到后，均沿大弯剖开平铺于案板上，常规拍照，然后进行固定。

　　3.取材之前，确定GEJ线，观察肿块中心与其关系并测量两者之间距离，染料标记远、近端。

　　4.如果送检肿块很大，至少取5块肿瘤，保证其内含有浸润最深处组织和周围少量黏膜组织，外加未累及的GEJ组织，上下切缘。

　　5.镜下观察时关注远端食管柱状上皮化生、肠上皮化生、异型增生及浸润深度。如果有上述病变，测量纵行长度，距GEJ的距离和切缘的关系。

　　6.所有病例均检查幽门螺杆菌。

　　7.胃贲门癌异质性强，腺癌只占85%左右，还可表现为印戒细胞癌、腺鳞癌、髓样癌等。相比之下，Barrett食管腺癌是Barrett食管上皮恶变所致，均表现为腺癌，管状最多，乳头状腺癌其次。

　　8.我们按胃癌标准对贲门癌进行分期，因为能够比较好地预测其生物学行为。
六、小结

为中国胃癌患者提供精准、个体化服务是我们每个医师的职责。由于历史原因，中国人群中贲门癌的病理学特点与机制仍需阐明，在目前国际IGCA和AJCC指南中的权重极低，这已对中国贲门癌患者进行规范化有效诊疗带来负面影响。我们只有沉下心、联合起来，开展严格、细致和科学的临床病理学研究，从而提供准确的相关研究资料，以制定更加适合中国贲门癌人群的临床病理学指南。我们江苏早期胃癌多中心临床病理学研究组正在为此而努力，也期待其他单位的加入，为攻克胃癌而贡献我们中国病理医师的力量。

xiaofeng

谢谢分享，学习了。