甲状腺样滤泡性肾细胞癌五例临床病理特征分析

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：陈鑫，窦富贤，程学斌，郭爱桃，石怀银（解放军总医院病理科）

本文经《中华病理学杂志》授权发布，其他媒体转载或引用须经《中华病理学杂志》同意，否则追究法律责任。　

摘要


目的：探讨甲状腺样滤泡性肾细胞癌的临床病理学特征。方法：收集5例甲状腺样滤泡性肾细胞癌患者的临床资料，对手术标本采用HE及免疫组织化学EnVision染色进行病理学观察，并复习国内外文献报道的所有病例进行临床及病理学特征分析。结果：5例中男性1例，女性4例；年龄20～55岁；3例发生于左肾，2例发生于右肾；1例于3年前曾行甲状腺乳头状癌切除术，且患者左侧腰痛、肉眼血尿2周，其余4例均无自觉临床症状及体征，无甲状腺切除史，于查体时发现肾脏占位，甲状腺检查均未见明显异常；3例行根治性肾脏切除术，2例行保留肾单位肿瘤切除术。大体检查5例肿瘤均表现为具有包膜的单发性结节状肿物，直径为2～4cm，切面呈灰白间灰褐色；显微镜下见4例肿瘤细胞大部分排列成大小不一的甲状腺滤泡样，少部分排列成乳头状，1例滤泡样和乳头状结构的比例各占一半；滤泡样结构或乳头轴心内可见大量甲状腺滤泡胶质样物质沉积，衬覆单层柱状细胞或立方细胞，核异型性明显，部分毛玻璃样核明显，并可见核沟；免疫组织化学染色显示肿瘤细胞均表达PAX8，而甲状腺转录因子1（TTF1）、甲状腺球蛋白（Tg）均为阴性。5例中有1例在诊断的同时发生了肾门淋巴结的转移（4/4）。5例于手术后随访5～84个月，均未发生肿瘤进展。结论：甲状腺样滤泡性肾细胞癌是肾原发性上皮性恶性肿瘤，确诊主要依靠其特征性的组织形态学表现，即具有与高分化甲状腺滤泡性癌/乳头状癌相似的组织学形态，病理诊断时需与甲状腺乳头状癌/滤泡癌伴肾转移相鉴别，在结合临床病史的前提下，免疫组织化学标志物TTF1和Tg在鉴别诊断时具有一定价值。

　　肾细胞癌是最常见的肾实质上皮性恶性肿瘤，占所有肾肿瘤的90%以上，具有多种不同的病理形态学类型。具有甲状腺样滤泡性结构的肾细胞癌是近年来新认识的一种少见肾细胞癌类型，文献中采用过的名称有肾脏甲状腺样滤泡癌（thyroid－like follicular carcinoma of the kidney）和甲状腺滤泡癌样肾肿瘤（thyroid follicular carcinoma－like tumor of the kidney），因其具有独特的组织形态学、免疫表型和临床特征而引起病理学家的重视。该肿瘤于2004年被首次报道，至今世界范围内共报道26例，其中包括中国病例7例[1，2，3，4，5]。2012年国际泌尿病理协会（the International Society of Urological Pathology, ISUP）肾肿瘤共识会议中对其做了详细介绍，但因报道病例数量较少，2016版WHO肾肿瘤分类中仅将其列为暂定的肾细胞癌亚型，命名为甲状腺样滤泡性肾细胞癌（thyroid－like follicular renal cell carcinoma，TLFRCC）[6]。收集本院1999—2015年间共诊治甲状腺样滤泡性肾细胞癌5例，并综合文献报道的26例进行临床及病理学特征的回顾、分析及总结，以期为病理及临床医师诊断和治疗该肿瘤提供理论指导依据。

资料与方法

1.临床资料：

　　在解放军总医院病理科常规病理诊断数据库中进行病例检索，时间段为1999年1月1日至2015年12月31日，检索词为“肾＋癌＋甲状腺球蛋白（Tg）”，共检索到病例30例。参照2012年ISUP肾肿瘤的专家共识及2016版WHO肾肿瘤分类，经两名资深病理医师分别复查切片并对肿瘤进行重新分类，剔除其中非肾脏肿瘤（12例）、明确诊断为肾透明细胞癌（2例）、乳头状肾细胞癌（8例）、嗜酸细胞腺瘤（1例）以及甲状腺癌肾转移（1例）的病例，同时剔除1例于本院仅行穿刺活检而未行手术治疗的病例，剩余5例手术切除的TLFRCC纳入整理及分析。

　　2.方法：

　　所有手术标本均经4%中性甲醛液固定，常规脱水、石蜡包埋，3μm厚切片，HE染色，光镜观察，并挑选具有代表性的组织块行免疫组织化学染色，采用EnVision两步法，所采用一抗有PAX8（ZR－1，北京中杉金桥生物技术有限公司）、CK7（OV－TL12/30，Dako公司）、AMACR（13H4，北京中杉金桥生物技术有限公司）、CD10（56c6，Leica公司）、CA9（兔多抗，福州迈新生物技术有限公司）、CD117（兔多抗，Dako公司）、甲状腺转录因子1（TTF1，SPT－24，Leica公司）、Tg（2H11＋6E1，北京中杉金桥生物技术有限公司）、波形蛋白（V9，BioGeney）、Ki－67（MIB－1，Dako公司），DAB显色，以棕黄色着色为阳性着色，其中PAX8、TTF1、Ki－67阳性部位定位于细胞核，CD10、CA9、CD117定位于细胞膜/质，CK7、AMACR、Tg、波形蛋白定位于细胞质，染色步骤按相关说明书进行。

　　3.随访：

　　对5例TLFRCC均进行电话随访，以患者手术后第一天为随访起点，以因各种原因死亡日期为随访终点，截止随访日期为2016年1月26日。

　　4.文献检索：

　　英文文献报道病例在Pubmed数据库中检索，关键词为“thyroid”＋“follicular”＋“kidney”，共检索出相关文献18篇[7]；同时在中国万方数据库中检索中文报道病例，关键词为“甲状腺”＋“滤泡”＋“肾”，共检索出相关文献6篇，复习并合并重复报道的病例后共26例，其中中国病例7例。将世界范围内共报道的这26例TLFRCC纳入整理及分析。

结果

1.临床特点：

　　5例TLFRCC中男性1例，女性4例，年龄20～55岁。1例患者3年前曾有甲状腺乳头状癌切除史，临床表现为左侧腰痛、肉眼血尿2周，其余4例均无自觉临床症状及体征，于查体时发现肾脏占位，无甲状腺切除史，甲状腺查体、影像学及实验室检查均未见明显异常。4例女性患者盆腔影像学检查未发现卵巢异常，详细临床资料见表1。

表1 5例甲状腺样滤泡性肾细胞癌临床和病理资料

　　2.病理特点：

　　（1）大体标本检查：5例肿瘤均界限清楚，切面呈黄白色或灰白色，质地中等，局部可见出血或坏死。（2）显微镜检查：5例均有厚薄不均的纤维性包膜（图1），4例肿瘤细胞大部分排列成大小不一的甲状腺滤泡样（图2），少部分排列成乳头状（图3），另1例中滤泡样和乳头状结构各占50%；滤泡样结构或乳头轴心内可见大量甲状腺滤泡胶质样物质沉积，衬覆单层柱状细胞或立方细胞，核异型性明显，部分毛玻璃样核明显，并可见核沟（图4，图5）；经广泛取材均未观察到透明细胞癌或其他类型肾细胞癌的典型组织学形态。（3）免疫组织化学染色：CK7及PAX8均呈阳性，Tg、TTF1、CD117及CA9均呈阴性，CD10（1/5）、波形蛋白（2/5）及AMACR（2/4）部分病例阳性。肾门淋巴结转移（4/4，图6）。

甲状腺样滤泡性肾细胞癌五例临床病理特征分析

　　图1 肿瘤周围有厚薄不均的纤维性包膜与周围肾实质相分隔 HE 低倍放大

　　图2 肿瘤由大小不一的甲状腺滤泡样结构组成，滤泡腔内均含嗜酸性胶质
样物 HE 中倍放大

　　图3 肿瘤细胞呈乳头状排列，乳头间可见大量嗜酸性甲状腺胶质样物 HE 中倍放大

　　图4 肿瘤性滤泡结构衬覆单层柱状上皮，瘤细胞核异型性明显，可见核沟 HE 高倍放大

　　图5 肿瘤性乳头状结构衬覆单层柱状上皮，核呈毛玻璃样改变，可见核沟 HE 高倍放大

　　图6 肾门淋巴结内可见转移性肿瘤，肿瘤组织由大量大小不等的甲状腺滤泡样结构组成，内含粉红色均匀一致的甲状腺胶质样物 HE 中倍放大

　　图7 免疫组织化学染色显示肿瘤细胞PAX8阳性 EnVision法 中倍放大

　　图8 免疫组织化学染色显示肿瘤细胞甲状腺球蛋白1阴性 EnVision法 中倍放大

　　图9 免疫组织化学染色显示肿瘤细胞甲状腺转录因子1阴性 EnVision法 中倍放大

　　3.随访：

　　5例患者于手术切除后均未行化疗、放疗及靶向治疗，随访5～84个月，均存活，均未发生肿瘤进展，未发现甲状腺异常。

讨论

综合文献报道[1，2，3，4，5，7，8，9，10，11]及我院诊治TLFRCC病例共31例，患者年龄为19～83岁（平均年龄43岁，中位年龄36岁），其中20例为女性，11例为男性。16例于体检中偶然发现的，14例患者伴有肉眼血尿/腰部疼痛等症状，另1例死于急性髓系白血病患者于尸体解剖中偶然发现。31例肿瘤均为单肾、单发，右肾17例，左肾14例。最大直径1.1～16.0cm（平均4.7cm）。诊断时2例在发生了肾门淋巴结转移[2]，1例伴腹膜后淋巴结和肺转移[10]。1例在根治性肾切除后2个月出现了左肺下叶的转移。31例中只有本院的1例患者3年前曾因甲状腺乳头状癌行甲状腺切除术，其余30例均无甲状腺肿瘤病史，进一步检查甲状腺功能及影像学检查均未见明显异常，20例女性患者均无卵巢肿瘤病史，盆腔影像学检查未发现卵巢异常。免疫组织化学染色结果显示肿瘤细胞Tg（0/31）、TTF1（0/31）、CA9（0/4）均为阴性，PAX8（10/10）、CK7（25/31）及波形蛋白（16/28）呈不同程度阳性表达，CD10（8/28）、AMACR（4/15）及CD117（1/12）表达率较低。

　　TLFRCC非常罕见，1996年Angell等[12]报道1例并首次提出TFCLTK的名称，但其报道的病例免疫组织化学染色显示肿瘤细胞Tg、TTF1均呈阳性表达，虽然甲状腺检查未发现占位性病变，但考虑到甲状腺乳头状癌可在原发灶很小的情况下发生淋巴结或远处转移。因该肿瘤在临床病理特点、免疫表型、影像学检查等方面均与已知类型的肾细胞癌存在不同程度的差异，2012年ISUP肾肿瘤共识会议中专门提出并对其做了详细介绍，但因报道病例较少，2016版WHO肾肿瘤分类中仅将其列为暂定肾细胞癌亚型。

　　1.临床特征：

　　现有的数据显示TLFRCC好发于中青年人，中位年龄36岁；女性多见，右肾略微多发。大多数患者无明显临床症状，于体检中偶然发现的，少部分患者都出现肉眼血尿、腰部疼痛等症状。以往的文献认为术前CT、MRI等影像学检查几乎不能将其与其他类型肾细胞癌区分开来。新近Vicens等[10]发现TLFRCC在CT平扫上呈高密度影，而在增强扫描中呈现微弱强化，不同于其他类型肾细胞癌在增强期的明显强化；同时在肿瘤周边可出现蛋壳样钙化，而其他类型肾细胞癌的钙化一般出现于肿瘤中心；可能对术前考虑TLFRCC具有一定的提示价值，但确诊尚需进行病理学检查。

　　2.病理学特征：

　　大体观TLFRCC界限清楚，切面呈黄白或灰白色，部分病例可见出血及坏死；个别病例手术时见肿物侵犯肾盂[10]或肾周脂肪[5]。大部分病例显微镜下见肿瘤主要由大小不一的甲状腺滤泡样结构组成，部分病例可见乳头状或实性结构，滤泡腔内含嗜酸性甲状腺胶质样物，肿瘤细胞呈单层柱状或立方，细胞质嗜酸性，核圆形或卵圆形，染色质均匀，可见毛玻璃样核及核沟。虽然该肿瘤以“甲状腺样滤泡性肾细胞癌”来命名，但部分病例中可出现乳头状排列结构，个别病例甚至以乳头状结构为主，如本院1例占50%，文献中1例占80%[11]，在常规工作中应予以重视。

　　3.免疫表型：

　　现有数据表明免疫组织化学染色TLFRCC肿瘤细胞一致性表达转录因子PAX8，不表达甲状腺特异性抗体TTF1及Tg，对PAX8（10/10）、CK7（25/31）及波形蛋白（16/28）呈不同程度阳性表达，CD10（8/28）、AMACR（4/15）、CD117（1/12）及CA9（0/4）表达率较低。我们认为联合应用CK7、波形蛋白、CD10、CA9、AMACR、CD117、PAX8、Tg和TTF1对诊断该肿瘤有一定的参考价值，在形态学的基础上CK7、波形蛋白及PAX8阳性，同时CD10、CA9、AMACR、CD117、Tg和TTF1阴性支持该肿瘤的诊断。

　　4.鉴别诊断：

　　（1）甲状腺滤泡癌或乳头状癌肾转移：甲状腺滤泡癌和乳头状癌转移至肾脏非常罕见，文献报道不足20例[13，14，15]，因二者组织形态学具有高度相似性，诊断时需要结合临床病史、甲状腺的实验室及影像学检查来综合判断。目前所有31例中30例患者无甲状腺病史，但本院的1例患者曾于3年前行甲状腺乳头状癌切除术，肾脏肿瘤反复多次行Tg、TTF1染色结果均为阴性，而Tg及TTF1在甲状腺乳头状癌及滤泡状癌中的敏感性几乎可以达到100%，因此考虑为肾脏原发性TLFRCC。我们认为在对肾原发性TLFRCC和转移性甲状腺癌的鉴别诊断中，不能单纯依赖临床病史，尚需要结合免疫组织化学来协助诊断，PAX8在肾源性和甲状腺源性的肿瘤中敏感性均较高，因此在二者的鉴别中无参考价值，但Tg及TTF1的免疫染色对二者的鉴别具有重要的参考意义。（2）管状囊性肾细胞癌：该肿瘤大体上具有特征性的多囊性或海绵状外观，囊腔大小、形状相对较为一致，囊壁薄，显微镜下肿瘤由大小相对较为一致的管状或囊状结构组成，管腔衬覆靴钉样细胞，均有别于TLFRCC。（3）对于女性患者TLFRCC尚需和卵巢甲状腺肿肾转移相鉴别：卵巢甲状腺肿是一种罕见的由单一甲状腺成分构成的卵巢畸胎瘤，约占卵巢肿瘤的2%，文献报道5%～10%为恶性，约5%病例可以发生转移，主要转移至肝及腹膜，虽然目前尚未见转移至肾脏的报道，但是也需要除外这种可能性。同与甲状腺癌伴肾转移一样，鉴别时必须同时参考临床病史、影像学检查以及免疫组织化学TTF1、Tg来综合评价。（4）肾的甲状腺化：它多继发于慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路病变以及晚期肾病，为非肿瘤性病变，通常弥漫累及两侧肾脏，不形成局限性病灶，一般不难鉴别。

　　5.治疗和预后：

　　手术切除是TLFRCC主要的治疗方法。有限的数据显示TLFRCC是一种低度恶性的肿瘤，手术切除后几乎不发生肿瘤进展。31例TLFRCC中虽然有2例在手术时发生了肾门淋巴结的转移[2]，1例发生了腹膜后淋巴结和肺的转移[8]，1例于根治性肾切除后2个月出现了左肺下叶的转移，但分别随访12、84、3及60个月均存活，均未发生肿瘤进展。目前，对TLFRCC的认识还很局限，我们需要更多的病例以及更长时间的随访来进一步了解其生物学特性。

xiaofeng

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