乳腺分泌型癌肝脏转移一例

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：连婧，王晓娟，徐恩伟，王丽霞，步鹏，王晋芬（山西省肿瘤医院病理科）

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        患者女，42岁。2008年3月发现左乳肿物，不伴乳房疼痛，不伴乳头溢液，未予治疗，后发现肿物渐增大，遂来我院就诊。体检：双乳对称，左乳外上象限可及一5.5cm×3.5cm×3.0cm大小肿物，质硬，边界不清，活动差，双锁骨区及腋下未及肿大淋巴结。彩超所见：左乳外上象限可见大小约4.7cm×2.9cm实性肿物，形态欠规则，提示：左乳实性肿物，倾向恶性。钼靶影像所见：左乳近乳头水平深部可见4.5cm×2.7cm×2.7cm略高于腺体密度肿块，边缘不清，可见毛刺及小分叶。术中送冷冻，诊断为浸润性癌。术后给予环磷酰胺＋氟尿嘧啶＋吡柔表星方案化疗2个周期，环磷酰胺＋表阿霉素化疗4个周期，2009年5月再次入我院给予补充放疗，此后间断复查提示病情平稳。2016年1月复查B超示肝脏多枚低回声实性占位（考虑转移）。上腹部CT扫描示肝脏表面不光整，肝内可见多发结节及团块样低密度影，较大者最大截面约8.2cm×4.1cm，平扫密度不均匀，CT值约51Hu，增强后可见明显不均匀强化，三期CT值分别约63、78和82Hu，边界不清。为明确肝脏占位性质行肝脏穿刺病理检查。

　　病理检查：（1）2008年手术切除左乳肿物：肿块大小5.0cm×3.0cm×2.5cm，切面灰白灰黄，质脆，与周围界不清。镜下观察：肿瘤细胞排列成小管状、实性片状（图1）、微囊或囊状结构（图2），肿瘤细胞内外有大量微囊结构，微囊内有丰富的嗜酸性分泌物，部分微囊结构可与甲状腺滤泡相似。肿瘤细胞温和，异型性不明显，核染色质细，核分裂象不易见。一种肿瘤细胞胞质淡染，内有空泡，充满红染的分泌物；另一种肿瘤细胞有丰富嗜酸性颗粒状胞质，可见明显核仁，核染色质细，核分裂象罕见。（2）2016年肝脏穿刺组织病理检查：穿刺组织一条，长约1cm，直径0.2cm。镜下观察：增生的纤维组织间见肿瘤细胞呈微囊状、实性排列，细胞内外均有空泡样微囊形成，内含红染分泌物，部分将细胞核挤向一侧呈印戒细胞样细胞，部分细胞胞质丰富嗜酸性，呈细颗粒状（图3），细胞核轻度异型，未见明确病理性核分裂象。免疫组织化学：（1）2008年左乳肿物组织切片：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2、GCDFP15阴性，E－cadherin、S－100蛋白、过碘酸－雪夫（PAS）染色阳性；（2）2016年肝脏穿刺组织切片：Hepatocyte、CD34、甲胎蛋白、GPC3、Arg1、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子1、ER、PR、雄激素受体、GCDFP15、HER2阴性，CK19、GATA3（图4）、S－100蛋白（图5）、PAS染色（图6）阳性，Ki－67阳性指数约10%。



图1 乳腺分泌型癌，嗜酸性肿瘤细胞排列成实性片状结构 HE 中倍放大；

　　图2 嗜酸性细胞排列成微囊状结构 HE 中倍放大；

　　图3 肝脏穿刺标本，嗜酸性肿瘤细胞排列成微囊状结构 HE 中倍放大；

　　图4 肝脏穿刺标本，GATA3阳性 EnVision法 中倍放大；

　　图5 肝脏穿刺标本，S－100蛋白阳性 EnVision法 中倍放大；

　　图6 肝脏穿刺标本过碘酸－雪夫（PAS）染色阳性 PAS染色 中倍放大。

　　病理诊断：乳腺浸润性导管癌Ⅱ级，左腋下淋巴结未见癌，肝脏穿刺提示转移性乳腺分泌型癌。

　　随访：患者随访至2017年1月，未见复发或转移。

　　讨论：
　　乳腺分泌型癌是一种较罕见类型癌，可发生在任何年龄，多发生在女性，偶有报道发生在年轻男性[1]。好发于外上象限，但发生在各个象限及腋下异位的乳腺组织均有报道，青春期前女性及男性患者乳腺组织较少，故好发于乳头及乳晕区[1]。大多数患者表现为乳房内生长缓慢、无痛、可活动、境界清楚的肿块，也可有不规则边缘，质地较硬，切面灰白色或灰黄色。肿块通常为单发，也有多中心病灶的病例报道。一般不发生腋下淋巴结转移，尤其是肿块最大径<2cm的原发肿瘤；部分患者可有腋下淋巴结转移，但极少累及3枚以上淋巴结，少数可有肝、肺、骨等远处转移[2]。总体来说，乳腺分泌型癌较其他浸润性乳腺癌预后好，其中儿童和青年患者预后较好，成年特别是老年患者预后较差，而肿块最大径>2cm、肿块边界不清、>3枚淋巴结转移及多中心病灶等患者预后较差。由于此型乳腺癌较少，目前主要治疗方法为外科手术切除肿块辅以放化疗，必要时行乳腺切除。对于儿童和青少年患者，切除肿块时需综合考虑乳腺的发育情况，建议在手术切除之前行前哨淋巴结活检以决定腋下淋巴结是否需要清扫。

　　乳腺分泌型癌的组织学特点是肿瘤细胞排列成微囊、管状、实性片状结构，以不同比例混合存在，偶有乳头状、筛状结构[3]，细胞巢被玻璃样变的纤维间质分隔，与周围组织界限常比较清楚。肿瘤细胞通常温和，异型性不明显，核染色质细，有时可见明显的小核仁，核分裂象不易见，具有丰富粉染或嗜双色胞质。肿瘤细胞内外有充满分泌物的微囊，微囊可合并成较大囊腔，内有丰富的嗜酸性分泌物，有些可与甲状腺滤泡相似。有些区域细胞内分泌物呈嗜酸性细颗粒状，染色质细，周围无细胞外分泌物。大多数肿瘤细胞S－100蛋白阳性，ER、PR、HER2均阴性[4]，也有激素受体阳性的病例报道[5]。特征性的分泌物PAS染色阳性。部分分泌型癌具有基底样细胞免疫表型，表达CK5/6、CK14、CK17[6]。根据分子分型的典型基底样型乳腺癌具有高组织学级别、推挤性浸润边界、间质淋巴细胞浸润、合体样细胞及坏死，而基底样型的分泌型癌显示中等级别，较少发生淋巴结转移及复发，生物学行为显示惰性，因此有学者认为基底样型的乳腺癌包括多种类型的乳腺癌，既包括预后好的类型，也包括预后差的类型[6]。乳腺分泌型癌常常存在多种生长模式，偶尔不以微囊性结构为主要生长模式，而以少见的乳头、筛状、实性结构为主要生长模式，掩盖了组织中的微囊性、囊性生长模式，容易导致忽略典型生长模式，尤其在冷冻切片诊断中易误诊为乳头状病变或普通浸润性导管癌等。而在细胞形态上，我们需要与以下几种乳腺少见肿瘤鉴别：（1）富脂质癌：瘤细胞的异型性更加明显，有泡沫状或空泡状胞质，黏液染色阴性，脂质染色阳性。（2）大汗腺癌：瘤细胞异型性较明显，胞界清楚，核仁明显，核分裂象易见，雄激素受体、GCDFP15阳性。（3）富于糖原的透明细胞癌：瘤细胞胞质透明，胞界清楚，糖原染色阳性，黏液染色阴性。（4）黏液癌：瘤细胞漂浮在大片黏液湖中，细胞内可有黏液分泌。（5）腺样囊性癌：由上皮、肌上皮两种细胞成分组成，排列成实性、梁状、腺腔样结构，免疫标记上皮及肌上皮阳性。（6）分泌期乳腺及乳腺分泌型腺瘤：均保持正常乳腺小叶结构，肌上皮及基底膜存在。乳腺分泌型癌分子遗传学具有特征性的改变是出现染色体t（12，15）的易位，导致出现ETV6－NTRK3融合基因。ETV6位于第12号染色体，编码E26转录因子，产生的ETV蛋白表达在正常乳腺导管上皮细胞。NTRK3位于第15号染色体，编码位于胞膜的酪氨酸激酶受体。ETV6和NTRK3发生融合，编码融合酪氨酸激酶通过激活Ras1和PI3K－A通道刺激乳腺导管上皮增生，有助于乳腺生长因子5a的激活和转录[7]。因此NTRK3编码位于酪氨酸激酶受体的抑制成为此型肿瘤靶向治疗的研究热点。新近在1例12岁乳腺分泌型癌女性患者体内发现人乳头状瘤病毒（HPV）16，且肿瘤细胞弥漫强表达p16，HPV16与乳腺分泌型癌的关系还有待大量研究证实[8]。

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