多发性骨髓瘤的治疗新进展

阳光56

来源：血液病专家

一、化学治疗

　　自20世纪60年代，美法仑(melphalan)和泼尼松(MP方案)被引进多发性骨髓瘤的治疗，MM的中位生存期由7个月提高到21～30个月，生活质量得到提高，至今MP仍为治疗MM的常规方案，但完全缓解(complete remission，CR)率仅为5%。80年代开始，多药联合化疗方案的出现，如VAD方案、M2方案、VBAP方案使有效率有所提高，但中位生存期并无显著延长。

　　近年来，认识到在MM的治疗上，大剂量化、放疗并以自体干细胞移植(ASCT)作为支持，疗效显著优于传统化疗。Attal等报道了IFM-90研究组的前瞻性随机研究，共观察200例65岁以下初治MM患者，结果显示传统化疗组有效率为57%，CR为5%，5a无病生存(event free survival，EFS)率为10%，5a总的生存(overall survival，OS)率为12%，大剂量化、放疗组有效率为81%，CR率为22%，5a EFS率及OS率分别为28%和52%，大剂量化、放疗方案的有效率、CR率、EFS及OS优于传统化疗方案。

　　目前认为对MM而言，获得CR才有可能长期生存，故对于年龄<70岁的MM患者，尽可能进行大剂量化、放疗，争取达到CR。对于70岁以上的患者，宜首选MP方案，不宜大剂量化、放疗。50岁以下的患者，应积极行大剂量化、 放疗联合造血干/祖细胞移植，对50～70岁的患者，则应根据具体情况斟酌处理。

　　二、造血干/祖细胞移植

　　单纯大剂量美法仑治疗MM，骨髓抑制严重，治疗相关病死率高达20%左右。Moreau等进行的前瞻性随机对照研究示，102例以2∶1比例随机分为两组，大剂量美法仑+GM-CSF组69例，大剂量美法仑+安慰剂组33例，结果显示GM-CSF组能明显缩短粒细胞缺乏持续时间及住院日，但却无法显著缩短相关死亡率，其治疗相关死亡率高达11.5%，而近年来大剂量化、放疗后采用自体造血干/祖细胞移植作为支持，其治疗相关死亡率高达5%。故造血干/祖细胞移植为大剂量化、放疗的施行创造了条件。

　　1、 异基因造血干/祖细胞移植(allo-SCT) 异基因造血干/祖细胞移植治疗因移植物抗骨髓瘤(graft versus myeloma，GVM)效应，可以使患者获得长期的分子生物学缓解，并有可能成为唯一可以治愈MM的方法。

　　但是由于MM患者多数年龄偏大，寻找合适的供者困难，以及较高的移植相关死亡率(TRM)制约了allo-SCT的广泛开展，实际上只有10%的患者可以进行，Gahrton等回顾性分析266例异体造血干细胞移植MM患者，CR率51%，10aOS率为20%，但TRM接近40%，异基因移植的TRM较高主要是因为移植物抗宿主病graft versus host disease(GVHD)及严重感染。故目前，若无特别合适的供体，异基因移植不作为首选。

　　2、自体造血干/祖细胞移植(AHSCT) 自体造血干/祖细胞移植包括自体骨髓移植和自体外周血造血干细胞移植，由于自体外周血造血干细胞的采集比较容易，移植后造血重建快，有可能在一部分MM患者中进行二次移植，现已逐渐取代自体骨髓移植。

　　但自体外周血移植物中含有一定量的骨髓瘤细胞及骨髓瘤前体细胞，它们是移植后复发的可能根源之一，如何解决自体造血干细胞中骨髓瘤细胞的污染问题是当前的一个研究热点。人类造血干细胞表达CD34抗原，且Lin阴性，骨髓瘤细胞的免疫表型为CD19、CD20弱表达，不表达CD34抗原，因此常采用分离纯化CD34+造血干细胞进行自体移植，CD34+造血干细胞的动员常采用CTX +G-CSF作为动员方案，Lemoli等采用在CD34+细胞纯化后再进行1次B-Lin的阴性选择，对12例中的7例用PCR技术探测IgH CDRⅢ基因，发现经过B-Lin 阴性选择只有1例发现克隆源性B细胞污染，现认为自体外周血移植物经正向纯化和B-Lin负向纯化后，可有效地控制CD34+细胞的污染问题。

　　在大剂量MP治疗的基础上对正常核型的MM患者进行两次ASCT是非常有效的治疗方法，估计约20%这类患者病情可缓解达10 a。

　　三、沙利度胺(Thalidomide，反应停)

　　一个曾经声名狼藉的药物，近年来发现该药具有抗新生血管形成作用、免疫调节作用，并通过下调核因子，诱导瘤细胞凋亡而应用于MM的治疗，沙利度胺的不良反应轻微，无骨髓抑制及肝、肾毒性。Tricot的最近随机对照研究，将668例MM患者首先给予大剂量美法仑化疗，并采用ASCT支持，之后将323例随机分入沙利度胺组，一直应用沙利度胺到疾病进展或不能耐受为止，345例为对照组，不用沙利度胺。随访发现，沙利度胺组和对照组的CR率分别为62%和43%。5a EFS率分别为56%和44%，5a OS率均为65%。结果提示，与大剂量美法仑配合治疗MM，沙利度胺增加了CR和EFS的概率，但并没有提高患者OS率。

　　值得关注的是沙利度胺剂量相关毒性，它所引发的并发症导致30%的患者在用药2a内被迫停药，4a后甚至60%以上患者都停止了该药的使用，前期报道的深部静脉血栓形成和周围神经病变是其主要的副作用。最近沙利度胺被引入MM的补救和初始治疗，其联用高剂量的地塞米松疗效很好且几乎无神经毒副作用，但是严重的中性粒细胞减少症发生率从12.0%增长到了16.5%。

　　四、二膦酸盐类(bisphosphonates)

　　二膦酸盐类作为化疗的辅助药物可有效防治MM的骨骼病变。在MM病程中，骨骼病变的发生率可高达80%以上。正常情况下，破骨细胞吸收旧骨而成骨细胞重建新骨，并达到平衡。在MM，肿瘤细胞沉积，刺激 IL-6及其他因子的产生，导致骨吸收增加，使这种平衡关系被打破，结果使骨组织破坏。MM 的治疗目的之一是恢复破骨细胞与成骨细胞的平衡关系，以产生正常的骨组织。研究表明二膦酸盐类，包括依班二膦酸盐(ibandronate)唑仑二膦酸盐(zolendronate)能有效的抑制MM引起的溶骨性损害，减轻骨痛，阻止骨骼病变的进展，减少骨骼相关事件(SRES)，即病理性骨折、脊髓压迫症状、放疗和外科矫形手术的概率，降低高血钙及其继发性改变，但并不降低病死率。进行化疗的所有MM患者，建议无论有无明显的溶骨性病。

　　五、三氧化二砷

　　三氧化二砷(俗称砒霜)是我国学者于20世纪70年代首先提纯的，并将其用于临床，上世纪90年代治疗急性早幼粒细胞白血病获得成功，完全缓解率为52%~92%。Borad等2005年报道了美法仑、三氧化二砷和维生素C联合治疗10例复发、难治性多发性骨髓瘤病人，结果全部病例单克隆免疫球蛋白(M蛋白)都有下降，下降幅度为29%~90%，5例氮质血症的病人肾功能都有明显改善，没有出现严重并发症。米是人工合成的二肽硼酸盐类似物，1997年研发成功，最初被称为PS-341，1999年首先报道硼替佐米的抗肿瘤作用，2003年5月被FDA批准用于复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗，2004年其上述适应证又获欧盟批准。它属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体20S亚单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。在骨髓瘤细胞中，蛋白酶体受到抑制后，其核因子kB(NF-kB)的抑制因子I-kB不再通过蛋白酶体被大量降解，I-kB与NF-kB结合使其活性得到有效抑制，细胞增殖相关基因表达受到抑制，白细胞介素6(IL-6)等骨髓瘤细胞生长因子以及黏附分子表达减少，最终使骨髓瘤细胞凋亡。

　　六、免疫治疗

　　自体干细胞移植(ASCT)可以大大提高MM的CR和PR率，但大多数患者将在5a内复发，所以研究MM的免疫治疗，尤其是清除残留微小病灶具有重要的临床意义。

　　1、树突状细胞治疗MM的研究　树突状细胞(DC)是机体作用最强大的抗原提呈细胞(APC)，它是一种天然的免疫佐剂，在机体抗肿瘤免疫应答中占有极其重要的地位，近年来在肿瘤免疫治疗中得到高度重视，MM分泌的均一单克隆免疫球蛋白Ig或Ig片段，这种Ig是一种公认的肿瘤抗原，在发病患者血浆中始终具有肿瘤细胞的个体独特型表型，且较容易大量获得，这为DC免疫疗法提供了良好的物质基础。

　　目前，已经尝试多种方法在体外使DC负载MM个体独特型Ig，如个体独特型lg直接负载DC，个体独特型Ig基因转导DC，肿瘤细胞与DC的直接融合等，使抗原特异性CD直接激发CD8+CTL，无需CD4+T细胞的活化。DC治疗MM的临床试验性应用已经开展，Titzer等从11例进展期MM患者的外周血白细胞单采物中纯化出CD34+细胞，体外经GM-CSF诱导并纯化得到DC，然后将每例自身的独特型蛋白负载于DC，将此DC由静脉输注给患者，经治疗，5例有明显的反应，其中4例出现特异性T细胞免疫反应，有1例骨髓中MM细胞明显减少，且不良反应轻微。

　　2、针对IL-6及其信号通路的分子水平治疗　目前认为，在MM中，IL-6的过度表达是骨髓瘤发病和进展的重要因素。研究证明 IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子，它能促进骨髓瘤细胞增生，抑制骨髓瘤细胞由Fas抗原及地塞米松介导的细胞凋亡。

　　实验显示蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)抑制瘤细胞的增殖和诱导凋亡的主要机制是通过特异性抑制蛋白酶体26S亚基，阻止泛素蛋白的降解，降低IL-6的水平，抑制由IL-6触发的促有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)生长信号从而阻断细胞内信号系统激活，诱导凋亡。

　　Rossi的抗IL-6单克隆抗体联合地塞米松和自体造血干细胞移植的实验性研究结果显示，抗IL-6单克隆抗体(B-E8)在体内能充分中和IL-6的活性，24例的中位EFS为35个月，5aOS率达68.2%。

　　上述着重于调节以IL-6为中心的细胞因子网络及调节骨髓微环境对骨髓瘤细胞增殖和分化的生物学治疗，其临床确切疗效尚需进一步研究。

　　近年来，由于各种新药物迅速出现，极大丰富了MM的治疗手段。目前，有关新药单用或联合以及药物组合，造血干细胞移植模式等治疗方法的临床实验大量涌现，使多发性骨髓瘤的治疗有效率大为提高，现临床主要问题是如何决定这些新药的剂量、应该连续用药还是联合给药，以及应该如何与传统疗法相结合。目前正在研究的有两种治疗策略：第一种是将联合用药、高剂量给药治疗和ASCT组合应用来消灭肿瘤，但此方法能否改变骨髓瘤的进程尚不可知;第二种是用新药对复发性骨髓瘤进行持续治疗，以控制其生长或再生长，使其转变成一种进展缓慢的慢性瘤。

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