心脏黏液纤维肉瘤临床病理观察

阳光56

来源：中华病理学杂志
作者：崔亚艳，商建峰，陈东，李彦玮，连国亮，韩丽媛（首都医科大学附属北京安贞医院病理科）

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　　【摘要】目的：分析心脏黏液纤维肉瘤的临床病理特征。方法：收集北京安贞医院2009年1月至2014年12月间所有5例心脏黏液纤维肉瘤病例，对其临床资料、病理形态学、免疫组织化学特征进行观察，并进行文献复习。结果：5例心脏黏液纤维肉瘤患者中女性4例，男性1例；年龄39～61岁；平均年龄（50.4±9.0）岁。肿瘤均主要位于左心房，广基隆起的肿块，其中1例浸透心脏，局部浸润左下肺组织。组织形态学谱分级，1例为低级别，1例为中级别，3例为高级别。根据法国国家联邦癌症中心分级系统，1例1级，4例2级。免疫组织化学染色5例波形蛋白均弥漫强阳性，不同程度的平滑肌肌动蛋白、肌特异性肌动蛋白阳性。其中4例手术切除大部分肿物，1例完全切除肿物。术后随访到3例，1例完全切除肿物病例术后生存13个月，2例部分切除肿物病例均术后1个月死亡。结论：心脏黏液纤维肉瘤最多见于左心房。组织学上部分形态学良善的黏液纤维肉瘤容易被误诊为黏液瘤，诊断时需注意鉴别。精确地影像学分析，多学科合作，充足的初始外科治疗，可有助于提高黏液纤维肉瘤患者预后。

　　原发性心脏肿瘤非常少见，其中75%是良性的，25%是恶性的[1]。良性肿瘤中最常见的是黏液瘤，手术后通常预后很好。恶性肿瘤中超过90%是肉瘤[2]，相比于黏液瘤预后较差。相似于软组织肿瘤，心脏肉瘤也由一系列组织学亚型组成。其中心脏黏液纤维肉瘤非常少见，目前国内外文献中仅有少数病例报道。由于影像学上的相似性，术前通常诊断为黏液瘤，术中会出现切除不充分。由于大体和组织学上的相似性，加之病例少见，少数病例术后病理诊断中也会误诊为黏液瘤，在再次复发时才会进一步明确诊断[3]。为进一步提高对心脏黏液纤维肉瘤的认识，我们收集5例对其临床病理特征进行分析并复习相关文献。

　　资料和方法

　　1.病例收集：
　　收集北京安贞医院2009年1月至2014年12月间所有心脏黏液纤维肉瘤病例共5例。所有病例均为手术切除标本，术后经病理证实。术前患者均未接受放化疗及新辅助治疗。临床资料包括年龄、性别、临床表现、影像学信息、治疗均提取自病历记录。全部病例均经电话随访。

　　2.方法：
　　所有标本均经3.7%甲醛固定，石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色。每例病例选取具有代表性的切片进行免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用LeicaBond-Max全自动免疫组织化学染色仪染色，二抗为Leica二抗显色系统。所有一抗包括广谱细胞角蛋白（CK AE1/AE3）、波形蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌特异性肌动蛋白（MSA）、CD31、CD34、Ki-67（MIB-1）、上皮细胞膜抗原（EMA）、S-100蛋白、calretinin、间皮细胞、结蛋白、肌调节蛋白（myoD1）、肌浆蛋白（myogenin）、肌红蛋白（myoglobin）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，1A4），均为即用型，购自北京中杉金桥生物技术有限公司。每种抗体均设置阳性及阴性对照。免疫组织化学染色结果判定中，肿瘤细胞胞质、胞核内或胞膜出现抗体相应正确着色部位的黄色至棕黄色颗粒为阳性细胞。所有病例均由2名有经验病理医师参照WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类（2015）[4]及WHO软组织和骨肿瘤分类（2013）[5]标准重新观察、分析诊断。形态学谱分级采用WHO软组织和骨肿瘤分类（2013）中黏液纤维肉瘤形态学谱分级标准，分为低级别、中级别、高级别。另外也按3级的法国国家联邦癌症中心（FNCLCC）分级系统对肿瘤进行组织学分级。主要是基于核分裂计数、坏死范围和肿瘤的分化进行分级，分为1级、2级、3级[6]。

　　结果

　　1.临床资料（表1）：

　　所有病例均为初次发现，均无既往相关病史及家族史，例1合并腹膜后占位，未手术及病理检查，其余病例均无合并疾病。其中女性4例，男性1例。年龄介于39～61岁，平均年龄（50.4±9.0）岁，中位年龄51岁。主要症状表现为活动后胸闷、气短、头晕、乏力、心悸，其中例4加重后出现夜间不能平卧。5例均首先通过彩色超声心动图检出，其中例4由于肿物浸润心包，而进一步行电子计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）检查进一步确定病变范围。病变主要心脏内生长，基底均位于左心房，主要位于心房壁，其中1例可见局部累及房间隔，所有病例均广基，突入腔内生长形成隆起肿物，基底浸润心肌，不易推动，其中1例浸透心脏，局部浸润左下肺组织。其中4例手术切除大部肿物，基底由于浸润心房壁无法完整切除，1例完全切除肿物，此例为心脏外科与胸外科联合手术，为了完整切除肿物，切除了心脏肿物也切除了左下肺叶，牛心包片补片左心房壁缺失处，由于肿物累及二尖瓣，同时还进行了二尖瓣置换术。术后随访到3例，1例完全切除肿物病例术后最长生存13个月，死于肿物复发；2例部分切除肿物病例最短生存1个月，死于肿瘤生长引起的进展性心力衰竭；失访2例。

　　2.病理特征：
　　肿瘤最大径4～12cm，平均（6.7±3.3）cm。肿物多灰白、部分略灰黄、局部灰褐，4例实性，1例可及囊性区，均显示不同程度胶样感。显微镜下，本组5例黏液纤维肉瘤显示出黏液样基质中分布着不同异型程度、多形性与不同密度的细胞。低级别黏液纤维肉瘤主要可见黏液样基质中散在少量梭形或星形异型肿瘤细胞分布。高级别肿瘤中除了上述低级别成分外，还可见到实性片状或富于细胞的束状梭形和多形性肿瘤细胞分布，经常有不典型核分裂象，其中例4、5可见多核巨细胞。中级别肿瘤中主要见中度异型及多形性的肿瘤细胞分布在黏液样基质中。本组中3例局部有散在的淋巴细胞及组织细胞为主的慢性炎性细胞浸润，其中个别病例掺杂少许中性粒细胞浸润。3例伴有肿瘤坏死。组织形态谱分级1例为低级别，1例为中级别，3例为高级别。肿瘤的FNCLCC分级，1例1级，4例2级。5例肿瘤病理组织学特征见表1及图1，图2，图3，图4，图5，图6，图7，图8，图9。

　　图1 例1，心脏黏液纤维肉瘤主要可见黏液样基质中散在少量梭形或星形异型肿瘤细胞分布
　　图2 例1，实性片状或富于细胞的束状梭形和多形性肿瘤细胞分布
　　图3 例2，显示细胞中等异型，中等密集
　　图4 例3，主要由黏液样基质中散在少量梭形或星形异型肿瘤细胞组成
　　图5 例4，肿物浸润肺组织
　　图6 例4，肿物浸润心肌
　　图7 例4，肿物内弯曲血管
　　图8 例4，肿物内多核巨细胞及炎性细胞浸润
　　图9 例5，轻度异型的细胞稀疏区与中重度异型实性片状区交界
　　图10 例5，平滑肌肌动蛋白染色胞质弥漫强阳性
　　图11 例5，波形蛋白染色胞质弥漫强阳性
　　图12 例5，Ki-67染色核染色在细胞稀疏、异型性小的区域明显低于细胞密集、异型性大的区域　图1～9 为HE染色；图10～12 为Leica Bond-Max全自动免疫组织化学染色仪染色；图1～7和图9～12 中倍放大，图8 高倍放大

　　3.免疫组织化学染色特征（图10，图11，图12）：
　　5例病例波形蛋白均弥漫强阳性，SMA、MSA不同程度阳性，Ki-67阳性指数在黏液样基质中散在少量梭形或星形异型肿瘤细胞分布区域为5%～15%，在实性片状或富于细胞的束状梭形和多形性肿瘤细胞区为35%～60%，在中度异型及多形性的肿瘤细胞分布在黏液样基质区为8%～35%。其余CK（AE1/AE3）、EMA、CD31、CD34、S-100蛋白、calretinin、间皮细胞、结蛋白、肌调节蛋白、肌浆蛋白、肌红蛋白、ALK均阴性。

　　讨论

　　黏液纤维肉瘤是老年人最常见的肉瘤之一，主要发生于肢体。临床最常表现为缓慢生长的无痛性肿块。组织形态学谱上，分为3个级别。低级别黏液纤维肉瘤显示黏液样基质中少数肥胖的梭形、星形肿瘤细胞，核分裂象少见，形态学特征是存在显著拉长、弯曲、薄壁的血管伴血管周围肿瘤细胞的浓聚和/或炎性细胞（主要是淋巴细胞和浆细胞）。高级别肿瘤部分区域呈实性片状生长和伴有多形性核肿瘤细胞。经常有不典型核分裂象，出血和坏死区。中级别的病变比低级别肿瘤更富于细胞和多形性，但缺乏实性区域、显著的细胞多形性和坏死[5]。

　　Weiss和Enzinger[7]曾把这个肿瘤的高级别亚型归类为恶性纤维组织细胞瘤的黏液亚型。Angervall等[8]几乎同时首次提出黏液纤维肉瘤术语，因为他们认识到这个肿瘤是一个独特实体。后来逐渐被广泛接受并收入在WHO（2002）及WHO（2013）软组织和骨肿瘤分类中。也收入在WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类（2015）中。我们共检索到32例心脏黏液纤维肉瘤病例报道。其中Wang等[9]在文献中报道了1例并总结了17个病例。之后又陆续有少量病例报道[3，10，11，12，13，14，15，16]。文献中报道的心脏黏液纤维肉瘤病例年龄介于6～81岁，中位年龄41.5岁，主要发生于中青年。其中男性17例，女性14例，1例未记录性别，男女均有发病，男性略多。本组5例心脏黏液纤维肉瘤，年龄介于39～61岁，平均年龄（50.4±9.0）岁，也主要发生于中青年。其中女性4例，男性1例。女性多于男性。

　　心脏肉瘤患者的临床表现主要取决于肿瘤的体积以及所在的部位。文献中心脏黏液纤维肉瘤最常见临床表现是呼吸困难，其他表现包括胸闷、心悸、胸痛、晕厥、一时性黑矇、发现心脏肿块和心脏杂音等。本组5例主要表现为活动后胸闷、气短、头晕、乏力、心悸，其中例4加重后出现夜间不能平卧。

　　文献中心脏黏液纤维肉瘤4个心腔均见受累报道，可以是单中心或多中心发生。报道中最多见于左心房，主要浸润附着于左心房壁，其他见附着于二尖瓣、房间隔，或联合浸润附着上述部位，部分累及左心房病例可见累及肺静脉[9，10，11]。也有同时累及左心房和左心室[14]、右心房和右心室[12]、双心房病例[13]。也可见同时累及心包病例[10]。累及双心房的病例可见延伸至双心室及主肺动脉。局部复发时可浸润肺组织及心脏周围组织。典型的以心内膜为基底，同质性肿瘤凸向心房腔[4]。本组5例均位于左心房壁，均可见以心内膜为基底凸向心房腔内肿物，3例累及二尖瓣，1例累及房间隔，1例累及肺静脉，1例浸透心房壁累及左下肺。

　　心脏内生长的肿瘤可首先通过彩色超声心动图检出，初步确定病变位置、大小、范围，本组5例肿瘤都是首先通过彩色超声心动图检出。而一旦肿物累及范围超出心脏，如本组中1例行超声心动图检查发现肿物浸润心包，需进一步行CT和/或MRI检查确定病变累及范围。

　　文献中报道病例肿瘤最小1.2cm，较大者可占据整个心腔并向周围组织延伸。大体灰白、灰黄、黄白、伴黏液样区域、出血、坏死，实性或囊实性，质硬或韧。本组5例肿物大体检查切面多灰白、部分略灰黄、局部灰褐，实性，个别可及囊性区，均显示不同程度胶样感，与文献中相似。这也与黏液瘤相似，但高级别病变区会较黏液瘤质地更实一些，稍硬一些。取材时需注意。

　　显微镜下，本组5例心脏黏液纤维肉瘤形态学谱分级采用WHO软组织和骨肿瘤分类（2013）中软组织黏液纤维肉瘤的分级，此分级可较恰当的将5例肿瘤归类为各个形态学级别。可能由于心脏黏液纤维肉瘤病例报道较少，在WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类（2015）中，没有形态学谱分级描述。同一个肿瘤中可能部分区域细胞很稀疏，部分区域细胞略密集，细胞异型性也会有变化。但高级别肿瘤中可含有比例差异显著的中～重度异型实性成分，如例3仅含5%中～重度异型实性区，而例1含有35%中～重度异型实性区，含有不同比例的这些成分是否有预后意义，还有待于进一步积累病例。另外心脏黏液纤维肉瘤也有报道伴有软骨[17]和骨化生[15]。文献中心脏黏液纤维肉瘤低级别[9，12，13，18]、中级别[15，18]、高级别[18]病例均有报道。本组5例肿瘤根据FNCLCC分级，包括1例1级，4例2级。而WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类（2015）中将心脏黏液纤维肉瘤定义为低级别心脏肉瘤。可能此肉瘤的分级还需要进一步研究。有文献提出肉瘤的分级有潜在的预后意义[18]。

　　文献中部分病例有免疫组织化学染色结果，波形蛋白均阳性，部分病例不同程度SMA阳性。本组黏液纤维肉瘤的免疫组织化学染色结果所有病例弥漫强阳性表达波形蛋白，不同程度表达SMA、MSA，与部分文献中免疫组织化学染色结果相似[13，14]。这也与文献中认为肌纤维母细胞是黏液纤维肉瘤细胞起源相符合[19]。

　　心脏黏液纤维肉瘤的鉴别诊断中，首先是与黏液瘤的鉴别：黏液瘤主要附着于左心房房间隔卵圆窝处，黏液纤维肉瘤主要附着于左心房壁，黏液瘤由胞质嗜酸、卵圆形到圆形核的良善的黏液瘤细胞形成特征性的索状、巢状或环状，尤其以血管为中心的环状结构，间质中有含铁血黄素沉积。黏液纤维肉瘤相比于黏液瘤通常细胞密度更高，具有异型性，核分裂象易见，存在浸润性生长，并且缺乏由黏液瘤细胞形成的典型索状、巢状或环状结构。由于黏液纤维肉瘤组织学上也可以很良善，因此是否缺乏多形性不能作为两者根本区别，而且有时黏液瘤也可以非常富于细胞。此时免疫组织化学染色calretinin可用来鉴别。免疫组织化学染色calretinin在黏液瘤阳性，在黏液纤维肉瘤阴性。其次是黏液纤维肉瘤与未分化多形性肉瘤的鉴别：黏液纤维肉瘤形态学谱分为低、中、高3个级别。主要是高级别黏液纤维肉瘤与未分化多形性肉瘤的鉴别。免疫组织化学染色无法鉴别二者，未分化多形性肉瘤中接近50%肿瘤表达SMA，而黏液纤维肉瘤属于肌纤维母细胞性肿瘤，也表达SMA。至于至少需多少比例的黏液成分来区别高级别黏液纤维肉瘤与未分化多形性肉瘤，目前无明确标准。但有一篇文献通过对既往诊断的197例切除的高级别肢体/躯干黏液纤维肉瘤或未分化多形性肉瘤进行疾病特异性生存（DSS）和远期无复发生存（DRFS）回顾分析，发现DSS和DRFS的最佳黏液成分比例的分界点均为5%。因此将黏液成分比例<5%的肉瘤分类为未分化多形性肉瘤，那些≥5%黏液成分的分类为黏液纤维肉瘤[20]。可参考用来鉴别诊断。再次是黏液纤维肉瘤与纤维肉瘤的鉴别：心脏黏液纤维肉瘤与纤维肉瘤，两者主要区别在于间质成分，黏液纤维肉瘤是黏液样基质，纤维肉瘤是纤维性背景。另外形态学结合一系列的单克隆抗体染色阴性可用于除外黏液性肌源性、脂肪源性、神经源性肿瘤及软骨源性肉瘤等。

　　心脏黏液纤维肉瘤转移部位包括脑、肺、骨[9，11]、肝[17]、椎旁[18]、小腿肌肉[3]。软组织黏液纤维肉瘤的遗传学研究发现，核型高度复杂，且未发现特异性畸变。

　　治疗和预后：心脏黏液纤维肉瘤未经治疗的病例通常短期死亡。心脏黏液纤维肉瘤治疗中，部分病例单纯外科切除，也有自体心脏移植病例，部分病例联合了放疗和/或化疗，也有切除后对肿瘤的附着部位采用冷冻消融技术来预防肿瘤复发[16]，个别病例进行了心脏移植等[18]。心脏肉瘤处理方式中，完整地外科切除是最有效的治疗，可较明显延长患者生存时间[21，22]，尤其应用于左心肿瘤的原位心脏移植技术可增加肿物完整切除的可能性，并显示可延长患者平均生存期[23]。文献中进行手术治疗的病例，除1例术中死亡外，其他均顺利恢复，部分病例术后进行了放疗和/或化疗，部分病例75d～50个月死亡[18]，只有1例6岁患者，肿瘤特别小且进行了心脏移植术后112个月仍存活[18]。我们随访到的3例黏液纤维肉瘤患者，2例部分切除肿物患者均术后1个月死亡，反映了如不能完整切除肿物，预后极差。1例尽管肿物浸润心脏外肺组织，经过周密计划完整切除了肿物，重建了心脏功能，使患者术后生存13个月。

　　综上所述，心脏黏液纤维肉瘤最多见于左心房。对于发生于左心房的非房间隔起源的广基肿块，如有局部浸润证据，需考虑到恶性肿瘤的可能。需要详细的影像学分析，确定肿瘤位置及累及的范围。通过多学科合作，充足的初始外科治疗，有助于提高部分黏液纤维肉瘤患者预后。组织学上部分形态学良善的黏液纤维肉瘤容易被误诊为黏液瘤，诊断时需注意鉴别。

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