IgG4相关性甲状腺疾病研究进展

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中华病理学杂志, 2017,46(01): 67-70

IgG4相关性疾病已被公认为一种以IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为主要病理特征的全身系统性疾病，它最早于2001年在对自身免疫性胰腺炎研究中首次发现。自身免疫性胰腺炎患者的血清中，IgG4浓度明显升高，而且病变胰腺组织经免疫组织化学染色后可见大量IgG4阳性浆细胞浸润[[url=]1[/url]]。随后大量的相关研究显示，IgG4相关性疾病可以累及(既可单独累及也可同时累及)多种器官和组织，如胰腺、胆道、涎腺、肝脏、乳腺、肾脏、神经系统、腹膜后组织、皮肤，从而表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、肝脏及乳腺的炎性假瘤、腹膜后纤维化等[[url=]2[/url],[url=]3[/url],[url=]4[/url],5,[url=]6[/url]]，但是对IgG4相关性甲状腺疾病认识相对较晚。IgG4相关性疾病的发病率及人种差异认识尚不充分。日本报道其发病率0.28/10万～1.08/10万，各器官受累的比例不同，以胰腺最早受累的占60%，其次为涎腺(34%)，肾脏和泪腺均为23%，甲状腺受累不足3%[[url=]7[/url]]。北京协和医院118例IgG4相关性疾病器官累及情况分析如下：以淋巴结(64.0%)、涎腺(50.0%)、泪腺(38.0%)、胰腺(27.0%)多见，甲状腺较少(1.7%)[[url=]8[/url]]。前面提到的两组资料显示相对于胰腺、涎腺等器官而言，IgG4相关性甲状腺疾病确切的发病率尚不明确，在自身免疫性胰腺炎患者中有27%患者有甲状腺功能减低(简称甲减)表现[[url=]9[/url]]，但这些患者是否为IgG4相关性疾病尚不得而知。在国内外有限的关于IgG4相关性甲状腺疾病的研究中显示部分桥本甲状腺炎(特别是纤维化亚型)及部分Riedle甲状腺炎符合国际上关于IgG4相关性疾病的诊断标准[[url=]10[/url],[url=]11[/url],[url=]12[/url],[url=]13[/url]]，可能为IgG4相关性疾病。文献中应用的名称及诊断标准不一致，有使用IgG4甲状腺炎(IgG4 thyroiditis)或IgG4相关性甲状腺炎(IgG4 related thyroiditis)，我们采用国际共识推荐的名称"IgG4 related thyroid disease"，以下简称IgG4-RTD[[url=]14[/url]]。虽然不一定严谨，文中默认以上各种名称含义等同。以下就文献中IgG4-RTD的临床病理特点及其与桥本甲状腺炎、Riedle甲状腺炎的关系做一综述。

一、IgG4-RTD的临床病理特点

1．临床表现及体征：

其在临床上缺乏特异性，常表现为：甲状腺单侧或双侧肿大，质地坚韧，颈部肿胀呈进展性，可有吞咽困难，颈部压迫感。患者可伴有易疲劳、便秘、皮肤干燥、食欲不振但体质量增加等甲状腺功能低下的症状。

2．实验室检查：

红细胞沉降率及C反应蛋白增高，甲状腺刺激素可升高，血清游离甲状腺素正常或减低。甲状腺过氧化物酶与甲状腺球蛋白自身抗体较高。血清IgG4浓度增高是主要特点，且与受累及的器官数量呈正相关[[url=]7[/url],[url=]8[/url]]。但是也有文献报道约20%～30%具有典型组织学和免疫化学表现的患者血清IgG4水平正常[[url=]15[/url]]。因此，它不是诊断IgG4-RTD所必需的。已有学者对甲状腺功能和甲状腺抗体亚类的关系进行了研究。Guo等[[url=]16[/url]]支持了导致甲状腺细胞破坏的抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)亚类是IgG1，而非IgG4的观点。Silva等[[url=]17[/url]]和Xie等[[url=]18[/url]]的研究则表明甲减病例的TPOAb亚类中，IgG1与IgG4占优势，在亚临床甲减病例中，IgG4型TPOAb明显升高患者更易进展为临床甲减。

3．影像学检查：

CT可表现为甲状腺非均匀增大，可延伸至胸骨后，造成气管压迫并偏移，气管口径轻微减小。B超示弥漫性低回声。其中Riedle甲状腺炎患者纤维化可延伸至周围毗邻组织，侵犯喉神经，可引起声音嘶哑。

4．病理学诊断：

大体观IgG4甲状腺炎组表现为：甲状腺弥漫肿大，质地坚韧；甲状腺切面苍白色，小叶状，提示有淋巴组织和纤维化增加，大体观与桥本甲状腺炎纤维化亚型相似。镜下淋巴浆细胞浸润，不超出甲状腺被膜的显著纤维化，IgG4＋浆细胞增多，形成带有生发中心的淋巴滤泡，可见嗜酸性细胞，甲状腺滤泡萎缩，也有个案报道出现灶性鳞状上皮化生[[url=]12[/url]]。文献中在非IgG4甲状腺炎组，甲状腺切面呈现不同程度的红褐色到灰黄色。虽然非IgG4甲状腺炎组中的组织也被分成小叶状，但是并未有IgG4甲状腺炎组观察到的那么严重。两组都没有发现坏死或者钙化。密集淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞的静脉炎是3个主要的病理学特点，此外IgG4＋浆细胞计数与IgG4/IgG是诊断必备条件。其中浸润的淋巴细胞主要是T细胞和一些散在B细胞。纤维化可能在穿刺活检时有限的样本中无法检测到，有时瘤旁组织出现丰富的IgG4＋浆细胞，这一特点类似于IgG4相关性疾病的特点，因此，穿刺活检取样恶性肿瘤的边缘带有丰富的IgG4＋浆细胞能误诊为IgG4相关疾病。形态学上，甲状腺的IgG4相关性疾病不同于其他器官，其密集纤维化中并非一定能够发现闭塞静脉炎，这是甲状腺与其他器官的不同之处。

5．IgG4-RTD治疗及预后：

患者通常是脖子肿胀程度迅速进展，手术切除通常是治疗的首选，甲状腺切除往往是在为了防止恶变或出现压迫症状时进行。术前血清IgG4常升高，但全甲状腺切除术后，通常表现出显著的减少并恢复正常，这表明IgG4的主要来源是甲状腺。术前确诊此病具有更大的意义，因为这些患者可使用糖皮质激素治疗避免手术。尽管他们对类固醇通常反应良好，减少剂量或撤出药物治疗可能导致疾病复发。治疗效果主要决定因素是纤维化的程度，纤维化程度高可能对糖皮质激素治疗无反应[[url=]19[/url]]。IgG4相关性疾病患者对糖皮质激素治疗有反应，但临床缺乏统一的用药标准，需要长期使用激素的规范化管理以及硫唑嘌呤(免疫抑制剂)或其他改善病情的风湿类药物的经验性用药。利妥昔单抗是一种B细胞消耗剂，新近被发现是治疗IgG4相关性疾病一种有效的选择。其原理是消除向分泌IgG4浆细胞分化的细胞群，其功效可能跟发病阶段的诊断时机有关。炎性病变为主的Riedle甲状腺炎早期患者对B细胞消耗剂治疗效果好。纤维化进展期的患者对抗炎治疗效果较差，这可能也说明分泌IgG4浆细胞此时很少。为了缓解Riedle甲状腺炎纤维化以及缓解糖皮质激素的毒性，他莫西芬也被用于一些患者的治疗。

二、IgG4-RTD与桥本甲状腺炎

桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)，又被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)，现被认为是自身免疫性甲状腺疾病。它是世界上饮食富碘地区引发甲状腺肿性甲状腺功能减退最常见的原因，同时也是引发儿童甲状腺肿(非地方性)的最主要病因，多发于30～50岁中年女性。HT最初由Hashimoto在1912年报道，其典型的组织学表现是，淋巴浆细胞浸润，伴有生发中心的淋巴滤泡形成，滤泡上皮嗜酸性变，部分患者可有不同程度的纤维化。从病理组织学形态上看，不难看出HT与IgG4相关性疾病在病理学改变上存在相似之处，这就使人猜想会不会有些HT与IgG4相关性疾病有关。

2009年Li等[[url=]10[/url]]对13例HT进行了回顾性研究，进行IgG及IgG4免疫组织化学染色，用IgG4＋浆细胞>20/HPF，IgG4/IgG>30%作为IgG4-RTD的诊断标准，结果显示5例符合IgG4-RTD的诊断标准。IgG4-HT组表现为大量淋巴浆细胞浸润，密集的纤维化，甲状腺滤泡上皮细胞嗜酸性变，甲状腺滤泡退变，部分滤泡萎缩，滤泡腔内胶质减少，淋巴滤泡形成，类似IgG4相关性疾病的病理学特点。2012年，Li等[[url=]11[/url]]回顾性研究105例HT患者，其中28例是IgG4甲状腺炎，约占HT的27%，研究显示，与非IgG4-HT组相比，IgG4-HT组女性患者与男性患者人数比值相对较低，年龄相对偏小，病情进展偏快，需要手术，且亚临床甲状腺功能减退发病率更高，甲状腺球蛋白抗体与甲状腺过氧化物酶抗体相对较高，超声显示弥漫性低回声。显微镜下与非IgG4甲状腺炎组相比，IgG4甲状腺炎组甲状腺滤泡结构破坏严重，可见到多核巨细胞，IgG4＋浆细胞数量多，IgG4/IgG比值明显高，纤维化程度较严重，二者均可见鳞化，都未出现闭塞性静脉炎。

HT为不同临床病理表现的异质性疾病，如HT纤维化主要指病变中纤维化大于1/3，并伴有HT典型病变患者，均占HT的10%～13%。同时纤维化也是IgG4相关性疾病的特点之一，那么是否HT纤维化亚型属于IgG4相关性疾病或HT的纤维化亚型与IgG4相关性疾病有关还有待研究。Li等[[url=]11[/url]]观察了HT纤维化亚型与IgG4相关性疾病的关系，结果显示IgG4阳性甲状腺炎患者中有86%符合HT纤维化亚型，明显高于非IgG4阳性组(38%)，提示HT的纤维化亚型可能与IgG4相关性疾病有关，但二者并不完全相等，即部分HT纤维化亚型为非IgG4阳性组，同时IgG4阳性甲状腺炎患者部分无纤维化。Jokisch等[[url=]12[/url]]研究也显示非IgG4阳性组有18%符合HT纤维化亚型，由此可见，HT病变组织内的纤维化不能完全用IgG4相关性疾病来解释。

在HT与IgG4相关性疾病的研究中，目前多为回顾性免疫组织化学研究，主要根据IgG4免疫组织化学数值及IgG4/IgG比值，二者达到IgG4相关性疾病的诊断标准。各个文献中采用的IgG4诊断(阈)值并不统一，这有可能在一定程度上影响试验结果。另一方面，单纯的IgG4数值及比值升高是否能确诊IgG4相关性疾病尚需更多研究证实。众所周知，IgG4相关性疾病是一个多器官受累的系统性疾病，而文献报道HT中IgG4阳性甲状腺炎组(即符合IgG4相关性疾病诊断标准)患者中未发现有合并其他器官受累的论据，而且甲状腺切除后，血清IgG4水平相应下降，显示其病变局限于甲状腺组织[[url=]13[/url]]，这种局限于单个器官病变与多系统受累及的IgG4相关性疾病是否为同一种疾病；或同一疾病的不同阶段尚待进一步研究证实。

三、IgG4-RTD与Riedle甲状腺炎

Riedle甲状腺炎是一种罕见的慢性炎性疾病，在1896年首次被Riedle提出。其病理学特点主要表现为：炎症纤维化过程涉及全部或部分甲状腺，甲状腺滤泡结构破坏，纤维化延伸到甲状腺被膜以外至相邻解剖结构，尤其是器官或舌骨下肌群，炎性细胞浸润，可出现闭塞性静脉炎，无巨细胞、大量嗜酸性变、肉芽肿以及恶性肿瘤形成[[url=]20[/url]]。大约1/3的Riedle甲状腺炎患者经过长达10年的病程中相继出现其他多器官多部位纤维化，故Riedle甲状腺炎也被称为多病灶纤维硬化(multifocal fibrosclerosis)[[url=]21[/url]]，如硬化性胰腺炎、胆管炎、腹膜后纤维化、纵隔纤维化、肺纤维化、腮腺或泪腺纤维化。由于以上很多病变已被认定为IgG4相关性疾病，因此很容易推测部分Riedle甲状腺炎为IgG4相关性疾病。其发病率极低导致诊治研究比较困难。美国梅奥诊所1920至1984年之间甲状腺切除术56 700例中，37例确诊，发病率0.06%[[url=]22[/url]]。在一次最大型的关于Riedle甲状腺炎的回顾性研究中，从IgG4血浆水平和免疫组织化学两方面评估，21例中只有2例可作为IgG4相关性疾病的研究对象[[url=]23[/url]]。北京协和医院5年间诊断5例。Dahlgren等[[url=]24[/url]]为确定Riedle甲状腺炎与IgG4相关疾病之间的关系而对3例患者进行了研究，甲状腺组织IgG4＋浆细胞/IgG＋浆细胞比值分别为80%、44%、20%。其中2例符合IgG4相关性疾病的诊断标准，而且1例患者在随诊中出现甲状腺外多器官病变，包括胆管炎、肺和泪腺的炎性假瘤等，作者以IgG4＋浆细胞/IgG＋浆细胞>50%、IgG4阳性浆细胞>10个/HPF为诊断标准，受累及的器官均符合IgG4相关疾病的诊断。

IgG4相关性疾病并不能解释所有Riedle甲状腺炎的病理变化，二者并不完全等同，也许不同的病因机制能够导致机体出现同样的病理学特点，IgG4-RTD与Riedle甲状腺炎的确切关系，两者的差别尚待更多病例及更深入的研究。

尽管Riedle甲状腺炎与桥本甲状腺炎纤维化亚型(FV-HT)曾被认为是同一种病变，1970年以后二者被认为是两种不同的临床病理疾病。新近有作者认为Riedle甲状腺炎与FV-HT分别是IgG4相关性疾病弥漫性和局灶性的表现[[url=]25[/url],[url=]26[/url]]，然而需要更多的研究证实二者之间的潜在联系。

总之，IgG4-RTD常显示显著的淋巴细胞、浆细胞浸润，部分有纤维化，闭塞静脉炎较少见，部分IgG4-RTD与HT及Riedle甲状腺炎有重叠，但三者并不完全对等。在临床工作中，推荐IgG4-RTD的诊断流程图([url=]图1[/url])。部分IgG4阳性的Riedle甲状腺炎患者可出现或伴有其他器官广泛病变；但IgG4阳性的HT患者病变多局限于甲状腺，无其他系统累及。IgG4阳性浆细胞增多可否代表或诊断IgG4相关性疾病，IgG4-RTD的诊断标准及IgG4-RTD的临床病理特点及机制尚待进一步前瞻性深入研究。

图1

IgG4相关性甲状腺疾病的诊断流程图

xiaofeng

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