卵巢癌的病理诊断新进展（一）

陈诺

　　卵巢癌包括一组恶性上皮性异质性肿瘤。基于2014年世界卫生组织分类分为七种：浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、粘液癌、浆液性粘液性癌、恶性Brenner瘤及未分化癌。其中四种最常见的亚型是浆液性、子宫内膜样、透明细胞和粘液癌。虽然过去这些亚型被分组在一起并被指定为上皮性卵巢肿瘤，但是现在已知这些肿瘤类型是具有不同的临床和生物学行为的肿瘤实体。从治疗的角度来看，目前的方案采用基于阶段和分级的标准化疗，而不是组织类型。然而，在个体化治疗的时代，这种情形可能有所改变，因为大多数亚型（除了高级别浆液性癌）相对化疗耐药。众所周知，高级别浆液性癌和低级别浆液性癌代表不同的肿瘤实体，而不是相同肿瘤类型的疾病谱。虽然两者均可表现为临床分期较晚，但其组织学和分子特征是完全不同的。高级别浆液性癌与TP53突变相关，而低级别浆液性癌与BRAF和KRAS突变相关。子宫内膜样癌和透明细胞癌通常作为早期疾病存在，并且经常与子宫内膜异位症相关。粘液癌通常表现大的单侧肿块，并且通常合并有粘液性囊腺瘤和交界性粘液性肿瘤的区域。必须强调的是，原发性粘液癌是罕见的肿瘤，并且在鉴别诊断中必须始终排除来自其它部位如阑尾、结肠、胃和胰胆管的转移。高级别浆液性癌通常具有移行细胞模式，并且在大多数情况下，合适的取样显示浆液性癌的更典型区域。免疫组织化学标记物常规用于诊断上皮性卵巢癌，对区分类型有较大的帮助价值。
　　卵巢浆液性癌
　　以前认为高级别浆液性癌来自卵巢表面上皮或皮质包涵囊肿。目前多数学者认为卵巢浆液性癌存在二元发病模式，并依据这一模式将其分为低级别浆液性癌和高级别浆液性癌。近年对携带BRCAI或BRCA2突变的女性进行预防性切除输卵管卵巢的研究显示，输卵管上皮中可以出现与卵巢高级别浆液性癌具有共同特征的隐匿性癌，因而提出了卵巢高级别浆液性癌可能起源于输卵管上皮的观点。
　　高级别浆液性癌的组织学特征：乳头状、腺体、实性和移行细胞样排列方式。 高级别浆液性癌的诊断通常较容易，特别是当存在主要以乳头状生长方式和相关的砂粒体体时。实性生长时可能导致难以区分高级别浆液性癌与低分化子宫内膜样癌。然而，形态学出现腔隙呈裂隙状而不是光滑/圆形或打孔状，具有突出的细胞出芽和奇异核，支持高级别浆液性癌。而低分化子宫内膜样癌则常可出现鳞状分化、腺纤维瘤性背景及与子宫内膜异位症有关。此外，WT1蛋白（浆液性肿瘤的较为特征性免疫组织化学标记）的染色可以帮助做出正确的诊断，因为子宫内膜样癌对于该标记通常是阴性或仅弱阳性。其他有用的免疫组织化学标记包括p16和p53，两者弥漫性强阳性更支持高级别浆液性癌而不是子宫内膜样癌。
　　如前所述，现在已经确定，高级别浆液性癌和低级别浆液性癌代表两种截然不同的疾病实体，而不是相同肿瘤的级别。浆液性癌传统上分级为分化好、中分化和低分化。然而，在2004年Malpica等人提出了一种双层分级系统，仅评估核非典型性和核分裂。这种方法已经被发现是高度可重复的，并且现在被广泛接受。基于这个系统，高级别浆液性癌的特征是核的多形性（核的大小是其他大小的3倍）和核分裂>12个/HPF。而低级别浆液性癌的特征在于肿瘤细胞具有相对核均一性，不存在核多形性，并且核分裂<2-3个/HPF。组织学特征表现为大的腔隙内出现微乳头；当然，也可以看到腺样、大乳头和单个细胞生长方式。
　　相反，低级别浆液性癌被认为是由先前存在的囊腺瘤或交界性浆液性肿瘤引起，最终发展成浸润性癌。虽然大多数典型的交界性浆液性肿瘤不显示明显的浸润性癌，但微浸润并不罕见。在一些文献报道中，高达60%的低级别浆液性癌与交界性浆液性肿瘤相关。关于交界性浆液性肿瘤中微乳头生长方式有重要的考虑：虽然一些作者提出使用“微乳头浆液性癌”诊断术语，但大多数人承认微乳头生长方式必须在诊断报告中注明，而不是将其直接诊断为癌，因为该生长方式常常与双侧卵巢受累，表面受累和腹膜种植有关。
　　虽然低级别浆液性癌复发通常仍为低级别恶性肿瘤，但是我们遇到了低级别浆液性癌与高级别浆液性癌共存或作为高级别浆液性癌复发的病例。 Boyd和McCluggage报道了7例低级别浆液性癌与高级别浆液性癌共存或复发为高级别浆液性癌或未分化癌。因此建议对肿瘤进行仔细检查，因为高级别浆液性癌的区域可能是局灶性的或与类似交界性浆液性肿瘤的区域混合。