卵巢癌的病理诊断新进展（四）

陈诺

　　粘液癌
　　如前所述，原发性卵巢粘液癌现在已知是不常见的肿瘤。过去过度诊断原发性卵巢粘液癌的原因是缺乏可靠地将粘液癌与转移性粘液癌的手段，特别是与来看胃肠道粘液癌的区分。在过去几十年中，由于提高了对卵巢原发性和转移性粘液性肿瘤的肉眼形态、组织形态学和免疫组织化学特征的认识，使得原发性粘液癌的报道发病率大大降低。从大体检查的角度来看，当患者出现一侧体积大的卵巢肿物时，通常考虑原发性粘液癌，而转移癌则为双侧、体积小、多结节肿物。然而，单侧体积大的肿瘤亦可能来自阑尾、结肠和胰腺的转移，而不是卵巢原发肿瘤。因此，仔细的组织学评价是必要的。
　　卵巢粘液癌经常显示一系列的变化，包括类似囊腺瘤和交界性肿瘤的区域。 粘液癌可以显示两种浸润模式，即膨胀性和破坏性。膨胀性浸润的特征在于背对背腺体的存在，少或无间质纤维反应。此外，没有间质浸润或结构发生反应的证据。浸润性浸润的特征在于浸润性腺体的存在及促纤维反应。
　　组织学上，有两种主要类型的粘液癌和粘液性交界性肿瘤：肠型和颈管型。肠型经常具有杯状细胞，但是这不是诊断所必需的，因为上皮可以类似于胰腺或胃型上皮。颈管型粘液性交界性肿瘤比肠型更不常见，其恶性肿瘤对应的浆液粘液性癌甚至更不常见。WHO女性生殖器官肿瘤分类将浆液粘液性癌定义为“主要由浆液性和颈管型粘液性上皮组成的癌”，并且指出“局灶区域含有透明细胞、子宫内膜样区域和鳞状分化并非不常见”。浆液粘液性癌是一个相对较新的肿瘤实体。几乎一半发生在年龄小于40岁的女性中，并且与肠型粘液癌不同的是在1/6的病例中肿瘤是双侧的。肿瘤由子宫颈样粘液、子宫内膜样和嗜酸性浆液性细胞组成。然而，在部分病例中也发现有鞋钉样细胞、鳞状细胞、透明细胞和印戒细胞。上皮内常见中性粒细胞浸润。这些肿瘤常常常与子宫内膜异位症相关。
　　区分原发性与转移性粘液癌仅靠形态学有时非常困难。组织学特征如出现腔内坏死碎片（肮脏坏死）是转移性结直肠癌的特征，并且卵巢/腹膜假性粘液瘤几乎总是与阑尾原发灶有关。免疫组织化学染色可有助于区分原发性肠型粘液癌和转移癌。 CK7和CK20常常有帮助，原发性卵巢粘液癌CK7常常是弥漫性强阳性的，CK20则局灶性阳性，而来自阑尾和结直肠癌的转移则相反。 CDX2在卵巢粘液癌中通常是阳性的，因此CDX2对于区分卵巢原发性与转移性粘液癌作用有限。此外，右侧微卫星不稳定型结肠腺癌可以是CK7弥漫性阳性和CK20阴性，在解释这些染色时必须考虑这一点。区分原发性卵巢粘液癌与胰胆管原发性腺癌更困难，由于形态学特征非常相似，并且常常是排除性诊断。原发性卵巢粘液癌与胰胆管原发性腺癌均表现为CK7阳性，而CK20阴性，因此其他标记非常必要。卵巢粘液癌可以是PAX8和ER阳性，然而，这些标记物的在卵巢粘液癌在表达率低限制了它们的诊断价值。同样，虽然SMAD4或DPC4的表达在约50％的胰腺癌中丧失，但卵巢粘液癌通常保留此标志物的表达。因此，SMAD4仅在肿瘤细胞染色阴性时有用。尽管现在有几种免疫标记，在一些情况下几乎不可能区分原发性和转移性肿瘤，此时，临床表现和影像学检查对确定原发部位更有价值。颈管型粘液癌及浆液粘液性癌具有Muller管表型，PAX8，ER和PR常常弥漫性阳性。浆液粘液性癌的主要鉴别诊断是子宫内膜样癌。然而，子宫内膜样癌有时可以具有显着的粘液分化，在这种情况下，区别两者通常具有挑战性和主观性。浆液粘液性癌和子宫内膜样癌均可出现在子宫内膜异位症的背景中，并且在许多情况下是基于背靠背腺体的存在进行恶性肿瘤的诊断，类似于粘液癌中膨胀性浸润模式，而不是破坏性间质浸润模式。在少数病例系列报道中，临床Ⅰ期浆液粘液性癌的预后似乎是较好，而晚期患者预后则较差。
　　卵巢粘液性肿瘤的分子改变主要存在KRAS突变，其可以在同一肿瘤内的良性，交界性和癌中均可看到。 临床Ⅰ期肠型粘液癌总体预后较好，尽管有复发病例的报道。 晚期卵巢粘液癌不常见，对化疗反应较差，通常预后不良。 间质破坏性浸润，即使是局灶性，其预后比膨胀性浸润模式差得多，因此，肿瘤标本的充分取材非常重要。
　　移行细胞肿瘤
　　移行细胞肿瘤约占卵巢肿瘤1-2%的。可分为良性，交界性和恶性Brenner瘤和移行细胞癌。恶性Brenner瘤的特征在于存在类似尿路上皮肿瘤的上皮，并显示间质浸润的存在。最重要的是，当诊断这种亚型时，必须存在良性Brenner瘤的区域，并且排除来自泌尿道尿路上皮癌的转移。移行细胞癌现在被广泛认为是高级别浆液性癌的变异型，与高级别浆液性癌类似，移行细胞癌通常过表达p53和p16，并且ER是阳性的。恶性Brenner瘤患者通常表现为临床Ⅰ期，5年生存率较高，相反，移行细胞癌患者的生存率与晚期高级别浆液性癌的患者相似。
　　文献报道，恶性Brenner瘤通过表皮生长因子受体（EGFR）显示PI3K/AKT信号通路的激活，而移行细胞癌则具有p53突变的高级级肿瘤。
　　结论
　　总之，上皮性卵巢肿瘤是一组高度异质性肿瘤，其亚型具有不同的临床病理和分子特征。熟悉每个亚型的独特形态特征以及重叠的形态学特征，常可作出准确诊断。诊断中的问题通常涉及区分高级别浆液性癌、高级别子宫内膜样癌与未分化癌以及具有透明细胞变的肿瘤。对疑难病例，使用免疫组织化学会有一定帮助。在个体化治疗的当前时代，准确的组织学分型是非常重要的。与子宫内膜癌不同，卵巢癌的分子检测目前不是常规检测的一部分。然而，正在进行的研究和临床试验可能识别未来的可行的生物标志物。