高级别？低级别？关于HE形态、P16应用等精彩讨论【中美加宫颈病理交流群病例822】

病理老周

毛瑛玉
有个病例请教各位同道和老师。疑问：p16+、Ki-67不高，是否可以理解为仅提示hpv感染表现，并不提示HSIL？
女，28岁，HPV16（+）。TCT：ASC-US。活检，HE、p16、Ki-67：

张询
提示与鳞化相关的SIL病变@毛瑛玉 福建福安 

毛瑛玉
@张询（医科院肿瘤医院） 细胞形态很温和。同事不放心才做的免疫组化。如果是我初诊的话，可能就当成鳞化放走了。

张询
同感但是有HPV16+、P16+以及细胞学asc-us，因为仅诊断鳞化可能不行
其实你们已经有结论了，但我以为若诊断HSIL可能过头了

毛瑛玉
太纠结了
还没有结论，正纠结着怎么写报告呢
HE，我真想只写鳞化
我疑惑，是不是对p16了解的不全面。。。
这一例HPV，我们测的还是mRNA，还不是DNA。

邢德印
@毛瑛玉 福建福安 毛主任，没有疑问， HSIL， 私有累腺. 你应该考虑的是有没有浸润. 而不是纠结是不是鳞化
首先，形态上这不是LSIL. 鉴别是鳞化或HSIL. Last protocol写的非常清楚，在这种情况下p16 block pattern就是HSIL. Ki 是不推荐做的. 但做了升高了也是支持的证据.
这个HSIL比较广泛，似有累腺，确定有没有浸润
@毛瑛玉 福建福安 毛主任，我不是吓唬你本着对病人负责的原则，如果我错了，请各位老师纠正一下
@赵澄泉UPMC @杨旭 @曹登峰 @Chen Zhou温哥华肿瘤医院，UBC大学 


毛瑛玉
@邢德印(MD_妇科病理) 感谢邢老师！病理医生必须要经得起吓

杨旭
@邢德印(MD_妇科病理) 同意邢老师。

邢德印
@杨旭 杨老师您发话了就是句号了

廖芝玲
@邢德印(MD_妇科病理) 老师，我想请教，这个时候形态重要吗？我们科室上次也讨论这个问题，p16强阳性，但是觉得形态不到高级别

毛瑛玉
我下午写的报告是CIN1-2，看来要改了。。。

张询
@廖芝玲－广西南宁 同意你们的意见“形态更重要”

邢德印
@廖芝玲－广西南宁 形态也很重要. 但是问题是有时候immature metaplasia可以有完全overlapping features with HSIL
@张询（医科院肿瘤医院） 张主任说的也对

张询
@毛瑛玉 福建福安 现在最好不要诊断CIN1-2
@邢德印(MD_妇科病理) 谢谢

毛瑛玉
@张询（医科院肿瘤医院） 下午写报告时实在太纠结，没办法了
这里有两张图，忘了发给大家了，正好补来：




毛瑛玉
那些貌似鳞化的上皮，低倍镜底下不觉得有问题，高倍镜下盯着觉得还是不似正常。


石岩
我觉得还好啊 你不要标记P16就不纠结了

毛瑛玉
今后凡遇到hrHPVmRNA+病例，努力开启“流式眼模式”的同时，搭一个IHC.p16

石岩
那以后有的你纠结的

廖芝玲
好，学习了，看似很古老的问题重新学习
@毛瑛玉 福建福安 但是cin 1～2级，应该是不可以这样下的

汪俊
正好有一个问题问各位老师:上次在北京开会听一个老师讲如果形态学是CIN2,做P16,如果阳性就报HSIL,如果阴性就报LSIL;据说中国妇产科病理学组已经达成共识，有没有老师能帮忙解答一下。谢谢！
还有就是神奇的P16能否肩负分流的这个重任，会不会会越来越多的HSIL出现阴性，而LSIL出现阳性;确实遇到甚至是SCC也是P16阴性的病例。

毛瑛玉
@廖芝玲－广西南宁 我私底下想着，疾病是一个连续的谱，分CIN1.2.3只是人为的区分，就像高考划线一样。但，之前似听老师讲过，高级别与低级别是完全不同的两类病。纠结

赵澄泉
一般认为：CIN2/3都是HSIL. 如形态学难以确定是CIN2 /HSIL 或类似者，P16阴就不是CIN2, p16广强阳就是CIN2. 叫CIN2 就是高级別。你医院的妇科医生和你有共同语言即可。没啥好争议的

汪俊
@赵澄泉UPMC 赵老师，如果形态学是LSIL,p16广强阳性;是报LSIL还是HSIL?在国内似乎自己医院有共识不行，出去会诊不一样，病人就找回来了，哎！

Chen Zhou
@邢德印(MD_妇科病理) 支持你的看法。见到一些例子，在类似immature metaplasia 和HSIL一起存在的活检，两者都p16阳性。我觉得这样的immsture metaplasia 似乎是transitional phase.

毛瑛玉
LSIL的形态+p16广强阳=L/H？

汪俊
尤其那种挖空细胞为主的，细胞核很大，全层都有病变，但是细胞学或者组织学像典型的湿疣(CIN1);做P16广强阳，这种咋办？

邢德印
@Chen Zhou温哥华肿瘤医院，UBC大学 周老师说的有道理
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 如果形态是LSIL，不管p16 啥样，都是LSIL
有40-50%的LSIL p16 是弥漫强阳的.
以前认为是1/3

周艳霞
我们也遇到过，患者lsil，去大医院会诊，p16阳性，直接报高级别
患者其实是宫颈阴道很多湿疣

汪俊
@邢德印(MD_妇科病理) 那为啥CIN2(HSIL),P16阴性就认为是LSIL呢？

邢德印
当LSIL或HSIL 不确定时，纠结啊，这时候，p16 强阳就是cin2 ； p16阴或patchy 就是cin1

Chen Zhou
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 如果形态学是LSIL和HSIL,没有必要做p16.这种情况以形态学诊断为主。只有形态学怀疑为HSIL,p16才有诊断价值。

邢德印
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 因为那不是真正的CIN2
@沙坪坝区人民医院周艳霞 那样做是完全错误的. p16 只是辅助功能

廖芝玲
是的，只有形态疑虑才做p16

邢德印
@廖芝玲－广西南宁 赞
@Chen Zhou温哥华肿瘤医院，UBC大学 赞

周艳霞
是呀，患者锥切了最后
那个病例还发给另外医院的老师看了，支持lsil
所以其实我们基层医院面对大医院这样出结果，有时候真的不知道怎么办

汪俊
@Chen Zhou温哥华肿瘤医院，UBC大学 周老师的意思，不成熟鳞化和HSIL在一起的P16都阳性，其实病变基因已经整合到细胞里面了，一部分已经进展到了HSIL,那些形态学所谓不成熟的细胞其实也是病变细胞，只是还没有进展到HSIL;如果条件合适还是有可能进展成HSIL是吗？

周艳霞
@邢德印(MD_妇科病理) 谢谢老师指导

毛瑛玉
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 高级别与低级别p16阳性的机制是一样的吗？

Chen Zhou
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 我的看法是相反的，这时的immature metaplasia是愈合过程。当然，这只是个人不成熟的看法。

毛瑛玉
那就是两种p16+机制不一样。

汪俊
@Chen Zhou温哥华肿瘤医院，UBC大学 谢谢周老师;@邢德印(MD_妇科病理) 也谢谢邢老师的解答。

Chen Zhou
至少75%的HSIL的自然过程是病变自然清除，从HSIL到metaplasia到正常上皮。

汪俊
@Chen Zhou温哥华肿瘤医院，UBC大学 这个认可
最近主要是我遇到几个神奇的肿瘤的转移部位之后感觉肿瘤的发生不是一个单器官或者单系统的，可能一发生就是一个全身性的疾病或者是综合症。比如一个肾细胞癌转移到脚踝，还有一个乳腺癌转移到耳廓;这些部位想都想不到;如果肾细胞癌转移到脚踝如果通过血管转移(如果我们的解剖和生理基本理论不错的话)得走多远的路呢？那么多部位不转移或者停留存活，而在这些罕见部位存活生长?这个地方的微环境适合生长，还是本身这个人这个地方有相似的癌基因已经癌变呢？

毛瑛玉
我宁愿相信它是血道转移的。多原发定义比较严格。
其实血流速度也是很快的。
我见过一个病例，肝癌转移到口唇，以口唇部位病变为首发症状。

汪俊
@毛瑛玉 福建福安 为啥不去其他部位？
怎么解释？

毛瑛玉
随机分布+合适的土壤。

汪俊
还有就是肿瘤的转移部位跟原发部位完全不同的免疫表型
@毛瑛玉 福建福安 那更说明肿瘤是一个系统或者全身性疾病

毛瑛玉
如果免疫表型不同的话，大概就更复杂了一点。我也见过一个胃的淋巴瘤两个表型并存。

汪俊
所有更好解释肿瘤的单器官治疗预后不好对吗？

毛瑛玉
对的。就像黑色素瘤，明明截肢了，还复发。
肺癌有些表型比较复杂，比如复合型小细胞癌，原发与复发，表型可能不同。

汪俊
反过头来说我们现在的所谓精准治疗肿瘤不一定是对的，因为所谓的精准和靶向治疗针对的都是单器官或者单系统的

毛瑛玉
我觉得靶向治疗是针对细胞靶点，不论器官或者系统。
对循环的肿瘤细胞也是有效的。

杨旭
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 我理解的靶向治疗是针对肿瘤细胞

汪俊
@杨旭 那为啥不同器官的同一基因突变不能用同样的靶向药物呢？

毛瑛玉
我觉得肿瘤难治之一在于它的异质性，一个肿瘤并不只是一类细胞。
这个问题，值得讨论
理论上说，这确实是病理医生应该关心的
我们经常抱怨别人不把我们当临床科室，其实，是我们自己只在乎显微镜。。。

汪俊
其实我最近一直在思考这几个问题:1肿瘤的发生是一个全身性的疾病，不是一个单基因或者单器官的疾病
2 肿瘤的转移不一定就血管或者淋巴管或者直接累及这几个途径，也许还有我们没有发现的途径，不然很难用我们传统的解剖和生理能完全解释
3 我们现在的所谓的精准治疗和基因检测太片面或者跟自身利益需要有更大关系，病人获益跟付出不成正比;因为没有弄清楚这个基因到底跟多少肿瘤或者这个肿瘤与多少个基因有关的前提下;就精准了，是否合适?另外中国人的基因跟美国的人基因也不是完全一样，中国人直接照搬美国的NCCN指南直接治疗或者解读之后治疗，能让中国人获益吗？
4.为啥这个世界不把主要精力用在肿瘤的预防上而是在治疗上;这样我们病理医生的工作量就可以减少了;最成功的医学是预防接种和宫颈癌筛查，而病理是一个后知后觉的学科。
不好意思，胡言乱语一通，浪费大家流量了。

毛瑛玉
一个有格局的想法
或者有经络参与？
肿瘤是一个全身性疾病，印象中是逐渐定论了。。。。
我觉得这第三点很值得讨论。
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 第四点我完全支持

郭燕
@毛瑛玉 福建福安 第四点+1

张询
非常赞同大家讨论意见，P16染色只是一种辅助手段，有一定的适应范围。如果以P16来鉴别低度与高度病变，也应该具体问题具体分析，而不是诊断的唯一指标。另外也非常赞同@汪俊（香港大学深圳医院）群管 的意见“肿瘤的重点应该放在预防”，否则病人越治越多，治疗成本也是越来越高

杨旭
@汪俊（香港大学深圳医院）群管 非常同意第4点. 看来还没喝多
这个图显示宫颈癌每10万人的发病率，是从1999年WHO第一版妇科肿瘤分类上摘录的。我曾在2003年的一次讲座时引用过这张图。当时有人提问为什么美国宫颈癌筛查了半个世纪，宫颈癌的发病率还是比没有大规模筛的中国高？我说可能有两点：第一，中国没有全国性的肿瘤登记系统，所以该统计数据可能不准；第二，宫颈癌与HPV感染有关，在某种程度上来说属于性病，而中国没有或很少有性病。
对宫颈癌来说，防比查更重要。



杨旭
宫颈癌是一种可以有效预防的疾病之一。遗憾的是，中国这些年来虽然在宫颈癌筛查方面政府投资不少，筛查工作也逐渐普及，但似乎其发病率越查越高。中国真的应该根据国情制定自己的防治措施。

邢德印


张询
@杨旭 @邢德印(MD_妇科病理) 中国为了消除宫颈癌任重而道远！另：请问邢教授R.J.K是哪位？

邢德印
@张询（医科院肿瘤医院） Robert J. Kurman

张询
@邢德印(MD_妇科病理) 谢谢

毛瑛玉
感谢各位老师指点迷津！