2022 上半年 FDA 小分子药物盘点 - MedChemExpress

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表 1：FDA 上半年批准小分子

Daridorexant (Quviviq™)

Daridorexant (Quviviq™) 于 2022 年 1 月 7 日正式被 FDA 批准，用于以睡眠开始和/或睡眠维持困难的失眠症。

OX1 和 OX2 (食欲素受体) 是一种 G 蛋白偶联受体，在大脑中广泛表达。食欲素是由下丘脑自然产生的一种化学物质，参与睡眠和觉醒；嗜睡与产生食欲素的神经元的丢失有关，有研究表明阻断 OX1 和 OX2 可以改善睡眠质量，这一发现引起了人们对开发食欲素拮抗剂作为失眠潜在治疗方法的兴趣。

Daridorexant 是一种具有口服活性的食欲素 1 型和 2 型受体 (OX1/2R) 拮抗剂(DORA)。

图 1. Daridorexant 作用机制[1]

Abrocitinib (Cibi nqo ® )

Abrocitinib (Cibinqo®) 2022 年 1 月 14 日被 FDA 批准用于治疗成人难治性中重度特应性皮炎。2021 年 9 月 9 日，英国批准 Abroctinib 用于治疗成人和 12 岁及以上的青少年中重度 AD。

JAK 也是治疗多种自身免疫性疾病的有吸引力的药物靶点。特应性皮炎 (AD) 是一种皮肤异质性炎症状态，其发病机制复杂，涉及多种炎症和免疫信号途径，其中之一是 Janus 激酶和转录激活 (STAT) 途径。

图 2. AD 相关的 JAK 信号通路相关抑制剂[2]

Abrocitinib 是一种具有口服活性和选择性的 JAK1 抑制剂，IC50 值为 29 nM。Abrocitinib 通过阻断 JAK1 激酶的 ATP 结合位点来可逆地抑制 JAK1 激酶。

图 3. Abrocitinib 的体外活性信息[3]

Mitapivat ( PYRUKYND®)

Mitapivat (Pyrukynd) 该药物于 2022 年 2 月 17 日正式被 FDA 批准，用于丙酮酸激酶缺乏性溶血性贫血的治疗。

丙酮酸激酶 (Pyruvate kinase, PK) 在糖酵解途径中发挥重要作用，对红细胞的维持和生存至关重要。PKD 中 PK 活性的降低会导致红细胞中 ATP 的产生减少，红细胞会以溶血性贫血的形式被破坏，并且会有无效的红细胞生成。

图 4. Mitapivat 的作用机制[4]

Mitapivat (AG-348) 是一种全球口服有效的丙酮酸激酶小分子变构激活剂。该药物由 Agios Pharmaceuticals 公司开发，用于治疗溶血性贫血。

图 4. Mitapivat 的体外活性数据[4]


Ganaxolone (ZTALMY®)

Ganaxolone 2022 年 3 月 18 日正式被 FDA 批准，用于治疗细胞周期素依赖激酶样 5 (CDKL5) 缺乏症的癫痫发作患者。

CDKL5 缺乏症 (CDD) 是一种罕见的染色体 X 连锁发育性和癫痫性脑病，其特征是全身性发育障碍和癫痫发作，在新生儿时期开始发病。Ganaxolone 用于 CDKL5 缺乏症相关的癫痫发作的确切机制尚不清楚，但其抗惊厥作用被认为是由中枢神经系统 GABAA 受体的正变构调节引起的。

图 5. Ganaxolone 的作用机制[7]

Oteseconazole (Vivjoa)

Oteseconazole 2022 年 4 月 26 日正式被 FDA 批准，用于降低无生殖潜力且有复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC) 病史的女性 RVVC 的发病率。

阴道真菌可通过抗真菌药物氟康唑来控制。但氟康唑的反复使用可能会导致耐药性。细胞色素 P450 酶 51 (CYP51) 对真菌生长以及真菌细胞膜的形成和完整性至关重要，抑制 CYP51 可使真菌毒性甾醇积累。

Oteseconazole 是一种具有口服活性的抗真菌药物，对真菌 CYP51 具有更高的选择性。

图 5. Oteseconazole 的作用机制[8]

Mavacamten (Camzyos)

Mavacamten 于 2022 年 4 月 28 日正式被 FDA 批准，用于治疗某些类型的梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者。

Mavacamten 是一种变构和可逆的心肌肌凝蛋白选择性抑制剂。Mavacamten 通过降低心肌肌球蛋白重链的 ATP 活性来降低收缩性。在 HCM 疾病中，使用 Mavacamten抑制肌球蛋白活性，可减少动态左心室流出道 (LVOT) 阻塞并改善心脏充盈压力。

图 5. Mavacamten 的作用机制[9]

Tirzepatide (Mounjaro™)

Tirzepatide 一种新型的双糖依赖胰岛素性多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽 -1 (GLP-1) 受体激动剂。用于改善糖尿病患者的血糖控制。

GLP-1(胰高血糖素样肽 1) 和 GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽) 是人体胃肠道黏膜天然分泌的多肽，GLP-1 与胰岛细胞上的受体结合刺激胰岛素分泌，起到降低血糖的作用；GIP 可抑制胃酸分泌、刺激胰岛素的释放、抑制胃的蠕动。

Tirzepatide 是一款将两种促胰岛素的作用整合至一个分子中，用于 2 型糖尿病治疗的药物。

图 6. Tizepatide 的作用机制[10]

靶向 GLP-1/胰高血糖素 (GLP-1/GIP) 受体的多激动剂的生理作用示意图。

Tapinarof (VTAMA®)

Tapinarof该药物于 2022 年 5 月 23 日正式被 FDA 批准，用于治疗斑块型银屑病患者。
斑块型银屑病是一种自身免疫性皮肤疾病，与免疫系统失调有关，包括异常的细胞浸润、炎症介质的产生和角化。芳香烃受体 (AHR) 信号通路通过调节皮肤免疫网络、角质细胞分化、皮肤屏障功能和色素沉着，以及对氧化应激的反应，在维持皮肤稳态中发挥不可或缺的作用。

Tapinarof 是一种 Frist in class 芳香烃受体 (AhR) 激动剂。可有效抑制炎症细胞因子，调节皮肤屏障蛋白表达和抗氧化活性。

图 7. Tapinarof 的作用机制[11]

Vutrisiran (AMVUTTRA™ )

Vutrisiran 2022/6/13 被 FDA 批准，用于遗传性经甲状腺素介导的淀粉样变多发性神经病 (hATTR)。FDA 已经批准了三款 RNAi 药物，分别是 Patisiran、Givosiran 以及Lumasiran。Vutrisira 是获得 FDA 批准的第四款 RNAi 疗法。
遗传性转甲状腺素蛋白介导 (hATTR) 淀粉样变性是一种由 TTR 基因变异引起的罕见的、遗传性的、致命的退行性疾病。Vutrisiran是一种双链小干扰RNA (siRNA)，Vutrisiran 靶向野生型和突变型转甲状腺素蛋白 (TTR) 的 mRNA。

图 8. Vutrisiran 的作用机制[12]

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参考文献
1. Christoph Boss, et al. The Quest for the Best Dual Orexin Receptor Antagonist (Daridorexant) for the Treatment of Insomnia Disorders. ChemMedChem. 2020 Dec 3;15(23):2286-2305.

2. Xiaoliang Yang, et al. Advances in the pathophysiology of atopic dermatitis revealed by novel therapeutics and clinical trials. Pharmacol Ther. 2021 Aug;224:107830.

3.Deeks ED,Duggan S. Abrocitinib: First Approval.Drugs.2021 Dec;81(18): 2149-2157. Erratum in: Drugs. 2022 Apr;82(5):609.

4. Al-Samkari H, van Beers EJ. Mitapivat, a novel pyruvate kinase activator, for the treatment of hereditary hemolytic anemias. Ther Adv Hematol. 2021 Dec 21;12:20406207211066070.

5. Lamb YN. Pacritinib: First Approval. Drugs. 2022 May;82(7):831-838.

6. Lamb YN. Ganaxolone: First Approval. Drugs. 2022 May 21. Epub ahead of print.

7.Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone: Mechanism of Action and Pharmacology

8. Sobel JD, Nyirjesy P. Oteseconazole: an advance in treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Future Microbiol. 2021 Dec;16:1453-1461.

9.Beinfeld M, Wasfy JH, Walton S, Sarker J, Nhan E, Rind DM, Pearson SD. Mavacamten for hypertrophic cardiomyopathy: effectiveness and value. J Manag Care Spec Pharm. 2022 Mar;28(3):369-375.

10. Sara J Brandt, et al. Gut hormone polyagonists for the treatment of type 2 diabetes. Peptides. 2018 Feb;100:190-201.

11.Bissonnette R, Stein Gold L, Rubenstein DS, Tallman AM, Armstrong A. Tapinarof in the treatment of psoriasis: A review of the unique mechanism of action of a novel therapeutic aryl hydrocarbon receptor-modulating agent. J Am Acad Dermatol. 2021 Apr;84(4):1059-1067.

12. Alberto Aimo, Vincenzo Castiglione, Claudio Rapezzi, et al. RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 23.