M525-针对混合谱系白血病（MLL）的新型抑制剂 | MedChemExpress

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      混合谱系白血病 (Mixed Lineage Leukemia，MLL), 因其具有化疗效果差、易复发、预后生存期短等特点，引起了科学家们的广泛关注。Chowdhury T 等[1]，研究发现 MLL 基因重排与 79% 的婴幼儿白血病发生相关。成年人中，因 MLL 基因重排导致的急性髓系白血病(AML) 中的发生率约为 10％。如此高的发病率，使得深入研究 MLL 白血病的发病机制，对于白血病的防治有着至关重要的作用。

       研究表明[2]，MLL 基因易位后，可与 60+ 种基因发生融合重排，编码产生 MLL 融合蛋白。随后 MLL 融合蛋白与 MEN1 基因所编码的 menin 蛋白相互作用，促进 Hox、Meis1 和 Ezh2 等基因的表达，促进细胞的增殖，破坏造血干细胞的分化能力，最终导致急性白血病的发生。因此，干扰 MLL 融合蛋白与 menin 蛋白的相互作用可作为治疗急性白血病的一个重要靶向。

       Wang S 等[3]，基于药物结构设计的原则，对已报道的可逆抑制剂 MIV-6 (1) 进行结构改造，最终获得了一个不可逆 menin 共价抑制剂 M-525（图1）。荧光偏振实验表明，抑制剂 MIV-6 (1) 的 IC50 为185 nM，抑制剂 M-525的 IC50 为3.3 nM，活性提高了 55 倍左右。采用 MLL 融合基因的 MV4-11 细胞和无 MLL 融合基因的 HL60 细胞进行细胞增殖抑制实验。实验结果表明，抑制剂 M-525 对这两株细胞的 IC50 分别为 2.7 nM 和 2.0 μM，选择性相差高达 1350 倍。根据实验结果，可以得出：M-525 是一种特异性强、选择度高的 menin-MLL 相互作用抑制剂。

    图1. Menin-MLL相互作用的抑制剂——MIV-6(1) 和 M-525 的结构式

（图片来源：《Angew Chem Int Ed Engl.》）

       为了阐明化合物 M-525 与 menin 蛋白的作用方式，Wang S 等解析了共晶复合物（PDB：6B41），结果如图 2 所示。首先，分子中的 Acrylamide group 与 menin 蛋白上 Cys329 的硫原子形成共价键，环戊基上的氨基甲酸酯基团很好的嵌入 menin 蛋白的口袋，与 Tyr276 形成氢键，甲基与 Met278 和 Cys241 的侧链形成疏水作用。苯环上的 F 原子伸入由 Met228, Met278 和 Leu177形成的疏水口袋。此外，质谱实验进一步验证了化合物 M-525 与靶蛋白 menin 的连接方式是共价结合。

图2. M-525 与 menin的共晶结构，M-525 与 Cys329 形成共价键

（图片来源：《Angew Chem Int Ed Engl.》）

      随后，Wang S 等在 MLL 融合和无 MLL 融合的人急性白血病细胞株上测试了 M-525 的活性和选择性。结果如图 3 所示，在 MLL 融合的人急性白血病细胞株上，M-525 的 IC50 值达到了 2.3-31.3 nM。但是，在无 MLL 融合的人急性白血病细胞株上，M-525 的 IC50 值仅为 0.9-6.5 μM。综上所述， M-525 是一个特异靶向 menin-MLL 相互作用的共价抑制剂。

图3. M-525 对 MLL 融合或无 MLL融合 的急性白血病细胞株增殖抑制情况

（图片来源：《Angew Chem Int Ed Engl.》）

参考文献

[1] Chowdhury T, et al. Insights from clinicalstudies into the role of the MLL gene in infant and childhood leukemia. BloodCells, Molecules, and Diseases, 2008, 40(2): 192-199.

[2] De Braekeleer M, et al. The MLL gene andtranslocations involving chromosomal band 11q23 in acute leukemia. AnticancerResearch, 2005, 25(3B): 1931-1944.

[3] Wang S, et al. Design of the First-in-Class,Highly Potent Irreversible Inhibitor Targeting the Menin-MLL Protein-ProteinInteraction. Angew Chem Int Ed Engl. 2018, 57(6): 1601-1605.

小M 的小思考

MLL 型白血病诊断率较低，传统的化学疗法和骨髓移植 5 年存活率约为 35%。虽然研究人员已经投入了大量的人力物力来进行 MLL 的研究，但到目前为止，仍没有寻找到有效的治疗方式。Wang S 等，此次研究的关键意义在于第一次发现了特异靶向menin-MLL 相互作用的共价抑制剂 M-525。抑制剂 M-525 能够显著抑制 MLL 细胞的增殖，促进造血干细胞的分化。M-525 作为共价不可逆抑制剂，相较于可逆抑制剂具有活性强，选择性高的优点，具有一定的开发优势。