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前段时间有个关于自身免疫性疾病的小新闻......But！咱们今天不聊这个。咱们聊聊自身免疫性疾病是否可治愈？ 哎嘿~有一新突破：序贯免疫疗法，让你的免疫系统 "开机重启"！
01
了解自身免疫
自身免疫是指生物体对自身健康细胞、组织或成分的免疫反应，可能导致重要器官不可逆转的损害。在正常生理条件下，免疫系统能够熟练地识别和消除潜在危险的病原体，例如细菌、寄生虫、真菌、病毒，甚至肿瘤等外来组织，而不会对身体造成伤害。然而，免疫系统可能以两种主要方式发生故障：(一) 通过免疫缺陷病，即免疫系统的一个或多个组成部分无法保护身体免受病原体的侵害；(二) 通过自身免疫性疾病[1]。当免疫系统将健康细胞误认为外来入侵者并对其进行攻击时，就会引发自身免疫性疾病。这种病理性错误识别会导致炎症、组织破坏和器官功能受损。尽管自身免疫性疾病的发病机制和临床表现存在许多差异，但也存在许多相似之处[2]。
图 1. 自身免疫性疾病发病机制的共同特点[2]。
自身免疫性疾病被认为分为三个阶段 (图 1)。患有系统性自身免疫性疾病的患者需要终生治疗。尽管有多种治疗方法，但很大一部分患者并没有达到预期的完全缓解。表 1 显示了近期批准的药物和大多数最有前景的即将上市的药物。 表 1. 病理性免疫记忆细胞的消除/矫正方法[3]。
02
序贯免疫疗法：“重启”免疫系统
Ramírez-Valle (2024)在 Nat Rev Drug Discov 发布的一篇“Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity” 就教我们，如何用序贯免疫治疗来“重启”人体这台“宕机的电脑”~
Ramírez-Valle 提出一种“序贯免疫治疗”的框架，主要通过安全有效地重置人体免疫系统，减少或者消除病理性免疫记忆细胞，从而实现对自身免疫性疾病的治愈[3]。
序贯免疫治疗的“重启”功能一共包括 3 个阶段: (1) 控制炎症; (2) 重置免疫系统; (3) 维持免疫稳态。第一步：控制炎症
图 2. 序贯免疫疗法框架之“控制炎症”[3]。
步骤 1 是通过靶向免疫抑制来控制炎症 (图 2)。例如通过靶向炎症细胞因子如肿瘤坏死因子 (TNF) 或细胞因子信号传导的下游介质，如酪氨酸激酶 2 (TYK2)。这一步的主要目标是通过靶向特定的炎症细胞因子和其下游介质来减少炎症反应，从而减轻患者的症状并防止进一步的组织损伤。除了经典的抗炎药如皮质类固醇、抗代谢药、Hydroxychloroquine 、Sulfasalazine 、Azathioprine 外，还可以通过靶向炎症反应靶点来控制炎症[3]。表 2. 抑制炎症反应的靶点系统[3]。
第二步：重置免疫系统
免疫系统的核心特征是它能够在随后暴露于相同抗原时产生保护性免疫。这种免疫记忆可以防止同一病原体的再次感染，也是疫苗有效性和控制适应不良状态（包括癌症）的基础。然而，它也可能有有害的影响。当中枢和外周耐受机制无法阻止对自身抗原或无害抗原的免疫反应时，免疫系统的免疫记忆作用会引发持续炎症，为过敏和自身免疫的长期缓解和治疗提供了障碍。
所以序贯免疫疗法的第二步是重置免疫系统，其主要目标是通过消除病理性免疫记忆细胞来减少免疫系统的异常反应，从而恢复免疫系统的正常功能[3]。图 3. 通过调节致病细胞来重置免疫系统[3]。
步骤 2 是通过消除致病性免疫记忆细胞来重置免疫系统 (图 3)。例如 B 细胞，通过使用针对 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞进行深度 B 细胞耗竭。例如 T 细胞，通过耗竭富含致病细胞的 T 细胞亚群如 TRBV9+ T 细胞、特定删除组织驻留记忆 T 细胞 (TRM 细胞) 或诱导 T 细胞耐受或耗竭[3]。表 3. 病理性免疫记忆细胞的消除/矫正方法[3]。
第三步：促进/维持免疫稳态
图 4. 通过操纵调节性 T 细胞 (Treg 细胞) 和组织修复途径来促进和维持免疫稳态[3]。
步骤 3 是通过免疫调节剂和组织修复来促进和维持免疫稳态 (图 4)。这是实现持久反应的重要一步，主要目标是通过免疫调节剂和组织修复来确保免疫系统的长期健康，有助于缓解症状，提供长期的治愈效果，避免疾病复发、以及传统免疫抑制疗法的长期副作用。例如通过调节树突状细胞，可以促进效应 T 细胞的凋亡并诱导外周 Treg 细胞，从而增强抗原特异性耐受性[3]。
表 4. 免疫稳态的可持续调节方法[3]。
03
“重启”
免疫系统：新兴临床数据
长期以来，自身免疫性疾病中针对 B 细胞的抗体仅限于消耗 B 细胞 (例如，通过结合 B 细胞特异性表面分子 CD20) 或抑制其活化 (例如，通过结合 B 细胞活化因子)。尽管基于抗体的 B 细胞靶向治疗确实改善了自身免疫性疾病的治疗，但长期无药物缓解却难以实现。
研究表明，CAR-T 细胞可能通过靶向表面分子 CD19 深度消耗 B 细胞来实现这一目标。CD19 CAR-T 细胞治疗
研究人员采用 CD19 CAR-T 细胞疗法，通过深度消耗 B 细胞来重置自身免疫性疾病中的异常自身免疫[4]。
图 5. 来自患者自身的自体嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞，靶向 B 细胞上的抗原，例如 CD19[3]。 注：CAR-T 细胞疗法：嵌合抗原受体T细胞疗法，通过基因工程改造患者自身的 T 细胞，使其能够识别并攻击特定细胞。
评估了 15 名患有重度系统性红斑狼疮 (SLE)(8 名)、特发性炎性肌炎 (3 名) 或系统性硬化症 (4 名) 的患者，这些患者在用 Fludarabine 和 Cyclophosphamide 进行预处理后接受了单次 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞输注。输注后，CAR T 细胞在体内迅速扩增，且 CAR T 细胞扩增和 B 细胞消融的动态在患者之间高度一致。
结果表明，在接受治疗的 SLE 和特发性炎性肌炎的患者中，观察到疾病症状完全消退，而患有系统性硬化症的患者皮肤和肺部疾病的严重程度降低。同样地，Wenli Zhang 等人采用基于 CAR 的方法来“重置”产生抗体的谱系，通过双重靶向 B 细胞和长寿浆细胞 (Long-lived plasma cells) 来治疗自身免疫[5]。
图 6. cCAR 的机制[5]。 cCAR：CD19-BCMA 复合 CAR，简称 cCAR。cCAR 构建体是一个双单元 CAR，由一个完整的 BCMA-CAR 与一个完整的 CD19-CAR（也称为 CD19B-CAR）通过自裂解 P2A 肽融合而成，使两个 CAR 受体能够在 T 细胞表面独立表达。这使得 cCAR 能够靶向两个长寿的抗体产生“根细胞”——CD19+ 记忆 B 细胞和 BCMA+ 浆细胞。
此外，针对抗 IL-23 和抗 TNF 疗法等药物的合理组合（这些药物正在打破炎症性肠病治疗的疗效上限）以及针对慢性阻塞性肺疾病和 2 型炎症患者亚组的抗 IL-4Rα 疗法等精准方法的出现，也为在自身免疫和炎症性疾病的治疗中实现长期缓解和治愈的可能性提供了支持。
04
小结
本次小 M 与各位一起了解了自身免疫，以及可能治愈自身免疫性疾病的“序贯免疫疗法”的框架内容，其正在指导我们的药物发现组合。基于人类生物学的靶点发现、新技术的支持、特定临床或分子患者亚组的识别以及通过转化生物标志物、临床试验和监管进展建立临床概念验证的途径，序贯免疫治疗有望实现自身免疫性疾病和炎症性疾病的长期缓解和治愈。参考文献：
[1] Yasmeen F, et al. Understanding Autoimmunity: Mechanisms, Predisposing Factors, and Cytokine Therapies. Int J Mol Sci. 2024 Jul 12;25(14):7666.
[2] Balogh L, et al. Novel and potential future therapeutic options in systemic autoimmune diseases. Front Immunol. 2024 Mar 15;15:1249500.
[3] Ramírez-Valle F, et al. Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity. Nat Rev Drug Discov. 2024 Jul;23(7):501-524.
[4] Müller F, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700.
[5] Zhang W, et al. Treatment of Systemic Lupus Erythematosus using BCMA-CD19 Compound CAR. Stem Cell Rev Rep. 2021 Dec;17(6):2120-2123.
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