放射性核素 RDC？“干掉“ 肿瘤的同时会不会杀死我？

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小 M 本期为大家带来放射性核素偶联药物 (RDC) ~


01加配“导航”的核药—RDC

放射性核素？嗯......一个听起来略带恐慌的词汇。其实吧，放射性核素偶联药物 (Radionuclide-drug conjugates，RDCs) 是目前核药最具潜力的发展方向之一，它们可以将目标剂量的辐射直接输送到肿瘤及其转移病灶，从而使正常的健康组织免受伤害。

随着 FDA 批准 Lutathera (177Lu-dotatate) 和 Pluvicto (177Lu-PSMA-617) 的上市，放射性核素偶联药物 (RDCs) 因疗效显著而销售火爆，在全球掀起了 RDC 研究热潮，开启放射性核素药物用于肿瘤精准诊疗的新时代。RDC 的组成结构

经典的 RDC 由靶向载体 (Targeted carrier)、连接子 (Linker)、螯合剂 (Chelator) 与放射性核素 (Radionuclide) 偶联而成 (图 1)。靶向载体识别肿瘤细胞后将携带的核素运输到靶细胞的位置，释放辐射以起到成像或治疗的目的[1]。

图 1. RDC 的结构与靶向放射性治疗的作用机制。

与传统 ADC 相比，RDC 优势：

• ADC 依赖于细胞内吞，RDC 可不进入细胞，利用衰变时产生的射线杀死目标细胞。
• 具有更好的抗耐药性，RDC 通过辐射方式杀伤癌细胞，在辐射半径内，肿瘤细胞即使没有相应抗原，也能通过作用于肿瘤基质细胞，通过损伤或杀死基质细胞，进而切断基质细胞向肿瘤细胞提供营养支撑，起到间接治疗作用。
• RDC 在前期诊断、治疗及术后肿瘤评估等方面具有优势，相同的配体可以分别连接用于疾病诊断和治疗的核素，促成 RDC 药物的诊疗一体化。
  
  

此外，RDC 也是药物明星家族 XDC 的重要一员。对对对~没错！ 就是那个基于 ADC 药物催生 "万物皆可偶联"，衍生出的 XDC！

XDC 是各种偶联药物的统称，即借助靶向载体将治疗介质选择性地递送到疾病灶点处发挥治疗效果。感兴趣的同学也可以和小 M 一起简单了解下 XDC 家族其他成员~

表 1. 部分 XDC 偶联药物[2-8]。

02“拆解”RDC
放射性核素
与其他偶联药物的最大不同是，RDC 选用放射性核素作为细胞杀伤毒素。

核素是指具有一定核电荷数和质量数，并且具有同一能态的原子核或原子。

放射性核素，又称作放射性同位素。同位素由于质子数相同而中子数不同，导致彼此具有不同的结构方式，从而表现出不同的核性质。相对于稳定核素，放射性核素的原子核不稳定，经衰变能自发地放出 α 射线、β 射线等辐射。放射性核素药物可通过释放不同类型的射线对肿瘤部位进行显像或直接杀伤[9]。

目前主要有诊断型核素药物和于治疗型核素药物。

核素药物: 诊断型 VS 治疗型?

• 对于诊断型核素药物，根据肿瘤的发生、发展阶段选择诸如化疗、靶向药物、抗体药物、细胞治疗等多种不同的方式对其进行杀伤清除后，可以通过核医学显像诊断对肿瘤细胞进行定位追踪与治疗效果评价[9]。
• 对于治疗型核素药物，不仅可以利用核素释放出的高能射线对肿瘤细胞进行辐射治疗，即传统的放射疗法，还可通过放射性核素偶联药物 (RDC)，即将核素通过连接子 (Linker) 与载体 (Ligand)，如单抗、多肽或小分子等偶联在一起，利用载体的靶向作用将核素精准递送到肿瘤内部，在对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。也可将治疗型核素换成诊断型核素，从而实现其诊断功能，用于肿瘤的扫描、成像和诊断[9]。
  

常用于放射性核素治疗的有 α、β 粒子与 Auger 电子。根据核素的辐射能量、辐射距离与半衰期的不同可以选择不同类型的治疗型核素用于不同肿瘤的治疗[9]。

表 2. 部分常用的 RDC 放射性核素：特征及应用[9][10]。 靶向载体

载体主要负责识别靶点，将放射性核素递送至靶细胞或者靶器官，提高靶点处放射性核素的作用浓度，从而能精准定位并杀死靶细胞。肿瘤细胞会表达一种或多种在正常组织或其他疾病中不表达或低表达的蛋白，通过识别这些蛋白，RDC能精准定位肿瘤细胞，实现靶向治疗，减少对健康组织的损害。

理想的载体一般要求高选择性、无毒、易于生产与修饰。常用的靶向载体包含抗体、多肽、核酸、小分子、纳米颗粒等 (图 2)。抗体是最早被开发的 RDC 载体，自 90Y-ibritumomab tiuxetan 和 131I-tositumomab 分别于 2002 年与 2003 年分别被 FDA 批准用于非霍奇金淋巴瘤，大量研究评估了放射性标记抗体在肿瘤中的疗效。相对抗体，多肽稳定性更高、也更易于在实体瘤内扩散，177Lu-DOTATATE 与 177Lu-PSMA-617 先后被批准用于临床。近年来，核酸与小分子也被积极探索作为放射性药物的载体[11]。

图 2. 主要的 RDC 靶向载体与其优劣势[11]。螯合剂与连接子
连接子常见于药物偶联物，可将细胞毒素药物与靶向载体部分偶联。那螯合剂又是什么呢？

不同于 ADC 与 PDC 等其他偶联药物，RDC 使用放射性核素作为细胞毒素，现在热门的放射性核素多为金属离子形态，常需要与螯合剂络合，以提高其稳定性，同时防止金属核素与体内其他蛋白结合。络合物还需与靶向载体偶联，因此常使用双功能螯合剂 (Bifunctional chelator)，如 DOTA、NODAGA 等，既可以与金属核素络合，也具备活性基团可与靶向载体反应[12]。

图 3. 部分双功能螯合剂[13]。03用于临床的核素药物
随技术发展，90Y-ibritumomab tiuxetan、177Lu-DOTATATE 与 177Lu-PSMA-617 等 RDC 药物先后被批准用于肿瘤治疗。其中 177Lu-PSMA-617 自 2022 年被批上市后便迅速取得市场成功，已成长为 10 亿美元级别的重磅药物。案例分享：177Lu-PSMA-617

177Lu 是一种 β 核素，与其他放射性核素相比具有更高的射程和能量，同时它发射的 γ 射线也有助于监测肿瘤反应，常用于肽受体放射性核素治疗 (Peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。

177Lu-PSMA-617 由靶向载体 PSMA-binding ligand，螯合剂 DOTA 与放射性核素 177Lu 偶联而成 (图 4)。

图 4. 177Lu-PSMA-617 结构示意图[14]。

由于前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 在前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中高度表达，即可利用 PSMA 靶向放射性配体对癌细胞进行分子靶向。PSMA-617 与 β 发射体 177Lu 的结合可以将 β 粒子辐射定向递送至表达 PSMA 的细胞和周围微环境，进而诱导 DNA 损伤，最终导致细胞死亡。

图 5. 177Lu 标记前列腺特异性膜抗原的作用机制[15]。

用 [177Lu] 放射性标记的 PSMA-617 靶向载体与前列腺癌细胞膜上的 PSMA 分子结合，177Lu 原子释放 ß 和 γ 粒子，DNA 损伤，细胞死亡。177Lu-PSMA-617 被用于治疗已确诊为 PSMA 阳性 mCRPC 的成年患者，这些患者应已接受雄激素受体通路抑制和紫杉烷类化疗。关键性临床 3 期研究显示，与标准治疗相比，177Lu-PSMA-617 显著降低了患者死亡风险 (图 6)。

图 6. 177Lu-PSMA-617 VISION 研究中位 OS 结果[16]。

04小结

作为一种新型的靶向药物，RDC 在肿瘤诊断与治疗中表现出巨大潜力，明星分子 177Lu-DOTATATE 和 177Lu-PSMA-617 的成功也证明了 RDC 在临床与商业端的前景，目前各大海内外药企都在加快布局这一蓝海市场，加速临床转化。

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参考文献：[1] Li M, et al. Advances in macrocyclic chelators for positron emission tomography imaging. View. 2023 Oct;4(5):20230042.
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