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来源：迈新诊断
宫颈癌是第二常见的妇科恶性肿瘤，全球每年新发病例约50万例，我国每年新发病例约14万，约占世界宫颈癌新发病例的28.8%。尽早筛查、及时对宫颈癌癌前病变（即宫颈上皮内瘤样病变，CIN）进行准确分级并选择合适的处理方案是防治宫颈癌、降低疾病死亡率的重要手段。寻找合适的癌前病变进展或回转的标志物，对宫颈癌的防治意义重大。
HE染色无法满足临床对可重复性、一致性的要求，临床上迫切需要更为客观、准确的诊断标准。
目前宫颈疾病的诊疗过程中，临床医生主要依赖组织病理学结果。目前，常用的宫颈组织诊断方法为苏木精－伊红染色法（HE 染色），但 HE 染色受取材、制片过程、病理医生教育背景和诊断经验等人为主观因素的影响较大，诊断术语不一致，从而导致不同医疗机构之间诊断结果可重复性较低，影响诊断结果的客观性，进而影响临床诊疗。
在 CIN2 诊断过程中，上述不客观的表现尤为突出。CIN2 被称为组织学诊断的“ASCUS”（非典型鳞状上皮细胞），表现为约 2/3 的高度鳞状上皮内病变（HSIL）和 1/3 的低度鳞状上皮内病变（LSIL），因此病理医生很难作出精确的诊断。目前 CIN2 的诊断结果一致性较低；即使是在病理医生严格受训的美国，医生对同一病例的诊断也存在较大分歧。
有关 HE 诊断在不同医师间一致性的研究发现，诊断为良性时，Kappa 值 0.52，显示一致性水平中等；诊断为 CIN1 时，Kappa 值 0.24，一致性水平一般；结果为 CIN3+ 时，Kappa 值 0.61，一致性水平较好；而 CIN2 时 Kappa 值仅为 0.20，表明一致性水平较差，因此，临床上迫切需要更为客观、准确的诊断标准。
CIN准确分级并选择合适的处理方案是防治宫颈癌，降低疾病死亡率的重要手段
美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）发布的《宫颈上皮内瘤变或原位腺癌处理指南（2006版）》指出：未经治疗的CIN1具有较高的自然消退率和较低的癌变率，不论阴道镜检查满意与否，对因低度宫颈细胞学结果转诊而明确的CIN1，细胞学密切随访是唯一的处理建议，不主张治疗，尤其是对青春期女性而言。
而CIN2和CIN3由于恶化成癌症的风险很高，且CIN2比CIN3病变更易反复，应及时治疗并在治疗后进行随访。不合理的治疗可以增加罹患宫颈癌的风险，过度治疗会增加引发并发症的几率。
因此，尽早筛查，及时对CIN进行准确分级并选择合适的处理方案是防治宫颈癌、降低疾病死亡率的重要手段。
WHO推荐使用 p16INK4a作为辅助LSIL 和HSIL 诊断的分子生物学指标。
在世界卫生组织 2014 年出版的《女性生殖器官肿瘤分类》第 4 版中，明确指出宫颈、外阴和阴道鳞状上皮病变的诊断采用 LAST 术语，应用二级分类命名法 LSIL(Low grade squamous intraepithelial lesion) 和 HSIL(High grade squamous intraepithelial lesion)，有利于诊断的一致性和可重复性，推荐使用 p16INK4a 作为辅助 LSIL 和 HSIL 诊断的分子生物学指标。
p16INK4a：提高 CIN判读准确性，指导宫颈癌临床诊疗
CAP 和 ASCCP 的 LAST 项目研究中通过对 6063 篇摘要、1210 篇全文以及 452 组数据进行了回顾性分析，拟定一份关于 HPV 组织病理学命名的推荐。参与讨论的病理及临床专业的 44 位委员与 13 位专家得出共识：采用二级命名法（LSIL 和 HSIL）更具可重复性，有利于病理医师和临床医师交流。
此外，加入p16INK4a检测有助于对 CIN 进行更准确的分级。对于较难处理的 CIN1-CIN2 样本，p16INK4a阳性时，可归为 HSIL，判为 CIN2；p16INK4a 阴性则可判为 CIN1，归为 LSIL。
此外，LAST 项目还证实，p16INK4a有助于提高诊断一致性。
推荐以下 4 种情况下可使用p16INK4a：
HSIL 及类似非肿瘤性病变需要鉴别诊断时，如不成熟鳞化、萎缩、修复性上皮增生及人工操作所致假象；
有疑问的 CIN2；
阅片人诊断意见不同；
HPV 检测、阴道镜细胞学提示存在高度病变可能，但组织学诊断为阴性。
尽管 LAST 项目不推荐病理科医师将p16INK4a应用于鉴别正常组织及 CIN1，但大量研究证实，p16INK4a阳性的 CIN1 患者向高级别病变进展的可能性更大。美国克里夫兰医学中心相关研究结果表明，CIN1/p16INK4a 阳性患者进展为 CIN2+ 的可能性为 20.2%，远高于 CIN1/p16INK4a阴性患者（4.1%）。因此，p16INK4a有助于判断低级别宫颈病变患者预后，为临床医生随访和治疗提供有力依据。
Ki-67 是一种核增殖标志基因，属于非组蛋白抗原，, 在细胞有丝分裂期的G1、S、G2、M 期均有合成, 而在G0期缺失。由于其半衰期短,可以准确反映细胞的增殖活性。KI-67表达水平的高低对评价细胞增殖活性、研究肿瘤的生物学行为和预后有重要意义。
由于宫颈癌及癌前病变的主要原因是由高危型人乳头瘤病毒引起，并导致子宫颈细胞内细胞周期调节和细胞增殖相关因子（p16和Ki-67）表达失控，联合这两个细胞因子的免疫细胞化学指标对CIN2+及CIN3+的诊断敏感度分别为91.9%和96.4%，其诊断特异性也很高，分别为82.1%和76.9%。因此，p16和Ki-67联合检测可成为对HPV检测阳性而细胞学检查阴性的患者进行分流管理的新生物学指标。
随着薄层液基技术的发展，细胞免疫组化（ICC）为细胞病理诊断开辟了新天地。
免疫组织化学又称免疫细胞化学（immunocytochemistry ICC），免疫细胞化学的操作除了细胞样本的前处理和免疫组化有所不同，技术方法均和免疫组化均一致。可用于细胞免疫化学的细胞来源有宫颈、浆膜腔、口腔、食道、泌尿系等处的脱落细胞和细针抽吸细胞等，直接涂片法、细胞离心法和液基制片法均可以用于免疫细胞化学。在细胞涂片上进行免疫化学的尝试，从未间断，但由于传统的涂片存有大量血细胞、粘液蛋白及细胞碎片，在进行免疫化学时可出现较高的背景着色；同时由于粘液蛋白附着，有可能阻碍抗体进入细胞照成假阴性；涂片中易产生大量的细胞团，致密三维的细胞团可能包裹免疫试剂导致假阳性，所以免疫细胞化学开展一度陷入瓶颈，难以广泛开展。随着液基细胞学技术的日臻成熟，液基细胞和细胞块的免疫化学技术逐渐引起病理业界的广泛关注和重视。
液基细胞薄层技术取材方法简单、无创、不易引起出血、感染和并发症，并因其细胞富集、平铺、可以很好的处理血细胞、粘液，极大的提高了敏感性和特异性，该技术从最初的宫颈细胞学，向浆膜腔、胃肠道及泌尿液基细胞学得以全面发展。免疫细胞化学（ICC）技术在细胞学领域的应用得以进一步普及，为疾病的诊断提供更多的信息，有助于解决细胞学疑难病例的鉴别难题。
免疫细胞化学技术的发展也推动了该技术在各系统疾病病理诊断中的应用，国内外研究该技术在诊断胰腺癌，白血病，淋巴瘤，乳腺癌，甲状腺癌等疾病的应用。
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发表于 2015-11-20 15:27:08
