黄晓军教授谈微小残留病变在AML中的临床应用前景

海鸥

　　月14日，《临床肿瘤学杂志》在线发表了一篇来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的回顾性分析。该研究根据研究结果建议将微小残留病变作为重要参考指标纳入治疗决策，并宣称急性髓系白血病移植后的完全缓解评估将进入一个崭新的时代。为更好地解读该文章，《中国医学论坛报》刊登了研究摘要及同期述评，并邀请北京大学血液病研究所的黄晓军教授对该项研究的结论及对我国人群的应用价值进行分析和点评。
　　美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的一项回顾分析显示，微小残留病变（MRD）阳性的急性髓系白血病（AML）的患者进行清髓性异基因造血干细胞移植（HCT）并完全缓解（CR）后疾病复发率、总生存（OS）率与未缓解的AML患者类似；而MRD阴性的AML-CR患者移植后复发率、OS率显著低于前两者。根据这一结果，研究者建议使用MRD来替代传统的以形态学为基础的概念以评估AML患者的治疗效果。研究12月14日在线发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）。
　　研究纳入2006年至2014年因AML行异基因HCT的359例连续病例，通过10色多参数流式细胞术检测HCT术前患者的MRD状态，将任何水平的残留病灶均考虑为MRD阳性。根据检测结果将患者分为未缓解AML（47例）、MRD阳性（76例），以及MRD阴性（235例）3组。术后随访患者的3年疾病复发率、OS及无病生存PFS。
　　结果显示：未缓解的AML患者的3年疾病复发率为65%；MRD阳性患者的3年疾病复发率为67%；而MRD阴性患者的3年疾病复发率仅为22%。未缓解的AML患者的3年OS率为23%；MRD阳性患者的3年OS率为26%；而MRD阴性患者的3年OS率则为73%。
　　同期述评
　　意大利威尼斯梅斯特天使医院的雷纳托·巴桑（Bassan）针对此研究写了述评，述评摘要如下。
　　既往对于异基因HCT后治疗效果的评估是根据患者的骨髓形态学表现，即当骨髓象原始细胞<5%，且血细胞计数正常时考虑患者CR。CR被认为是疾病治愈必经的第一步。近年来，随着技术的进步，对于CR患者骨髓象白血病细胞的亚微观计数得以实现，从而产生了MRD的概念。MRD指治疗后仍发现残留在患者体内的、形态学检测敏感度以下的白血病细胞或恶性细胞数（10000 到100000个细胞中残存1个白血病细胞）。MRD往往提示了患者疾病存在早期复发的风险。
　　此篇发表于J Clin Oncol杂志的研究通过对大宗连续病例的回顾性研究中揭示了异基因HCT术前MRD检验结果与术后疗效及预后的联系。研究显示，移植前MRD阴性的AML-CR患者移植后复发率显著低于移植前MRD阳性的AML-CR患者或移植前未达CR的患者。因此，应该考虑把MRD作为评估HCT术后疾病复发风险的一个评估指标并应用于临床。
　　的临床意义不仅于此，近来有研究证明，对于急性淋巴细胞性白血病（ALL）疗效预测，MRD检测的预测意义不自爱AML中更加明确。同时，一些前瞻性风险导向治疗的试验结果表明，根据MRD检测结果，对MRD阳性、高风险的ALL患者进行选择性的HCT治疗后，明显提高了这类患者的生存。
　　总的来说，MRD能帮助临床更好的定义CR及评估临床风险、有利于临床根据危险度分型制定出更完善和高效的治疗策略、提高治疗应答、减少死亡率。
　　黄晓军教授点评
　　与急性白血病的疗效关系多年来一直是研究热点；尤其是MRD与急性淋巴细胞性白血病（ALL）化疗乃至造血干细胞移植（HSCT）的疗效紧密相关；亦有研究表明MRD与具有特异融合基因的急性髓系白血病（AML）的疗效相关。这篇J Clin Oncol研究的作者根据研究结果建议应将AML移植前的MRD作为重要指标纳入治疗决策。那么AML的MRD时代真的到来了吗？
　　无疑，将CR患者再区分为MRD阳性或阴性反映了危险度分层诊治及精准医学的大趋势，对于临床研究的设计如移植后复发干预治疗等有重要意义。但仅据此文结论而认为HSCT的MRD时代已经来临尚需进一步的系统研究工作：
　　在AML检测中仍存在一些缺陷，例如：目前国内外并未普遍采用10色流式细胞仪（FCM）检测AML MRD，尚缺乏公认的抗体组合方案，不同单位应用的FCM型号、参数各异，没有FCM检测AML MRD的指南，不同中心CUTOFF值各异，以及假阴性和假阳性问题亟待解决。
　　此项研究本身存在一些缺陷，例如：部分MRD阴性的患者在缓解后6~12个月才接受异基因HSCT作为进一步的巩固治疗。这类患者，尤其是CR后迅速达到MRD阴性并持续至HSCT前的患者，其良好的移植疗效有一定偏差，因为这部分患者可能已被HSCT前的化疗治愈; 另外，该研究对于MRD阳性与未缓解患者的预处理方案不同，且未缓解者数量少、异质性大，这在一定程度上影响了结果。
　　除了移植前MRD这个固定时间点以外，CR后达到MRD阴性的速度时间及动态演变也很重要，在将来的研究中应将MRD作为随时间变化的协变量进行研究才更加科学可靠。
　　尽管MRD在ALL中的预测意义较之AML更加明确，但在各监测时间点的意义、检测方法及界值等方面仍存在争议并未完全达到标准化统一，故目前仍未将MRD作为标记纳入定义ALL-CR的指标。要用MRD定义AML-CR则更需谨慎。
　　该研究的结论还需用更先进的研究设计来证实其在不同供者类型、不同预处理方式中是否能重复。北京大学血液病研究所最近的一项研究显示，单倍型移植治疗AML-CR患者，移植前的MRD与移植后疗效无显著相关性，即单倍型移植由于更强的抗白血病作用可能在一定程度上逆转了移植前MRD的不良预后。这与该研究结果并不完全一致。故MRD与AML-CR的疗效相关性仍待进一步研究证实。
　　总之，尽管《临床肿瘤学杂志》上的该项研究结果尚需进一步的验证，但该研究的发布呈现了新的概念和新的趋势，对我国MRD领域来讲是一个很好的发展促进机会，因为采用MRD新标准进行研究将进一步提升我国在相关领域的研究水平，与国外更接近。国内外研究者应抓住这难得的机会，通过共同努力，促进或迎接MRD时代的真正到来。

就爱小小酥

谢谢老师分享:)

大小王

老师，文章首段少字:)

海鸥

谢谢提醒，下次注意