乳腺癌个体化药物治疗十年回顾

海鸥

来源：《肿瘤医学论坛》201504期

作者：王佳玉 徐兵河 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科

乳腺癌在全球范围内是威胁女性健康的最重要恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居女性恶性肿瘤之首。随着分子生物学的研究进展及对乳腺癌认识的逐渐深入，我们已经认识到乳腺癌并不是单一性疾病，而是由不同亚型组成的一大类疾病。近十年来，根据分子分型对患者进行个体化的治疗对于乳腺癌的治疗是一个极大的飞跃，甚至是一个革命性的进步。

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乳腺癌的分子分型十年发展历程

梳理近十年来乳腺癌诊治决策，是从肿瘤大体病理分期到临床病理分类，从免疫组化表型到分子病理与分子分型的科学过程。这一过程与人类基因组研究的逐渐深入相伴行。


发展
历程


2003年St. Gallen专家共识推荐基因分析应用于遗传性乳腺癌检测（发现BRCA1/2基因缺欠）。2003年的共识强调依据常规病理检查确定乳腺癌TNM分期，提出了以科手术、化放疗以及内分泌治疗等综合治疗理念，是乳腺癌规范化治疗的雏形。
2005年St. Gallen共识增加了肿瘤免疫组化表型，尤其HER2状态对预后重要价值的阐述，提出在TNM分期基础上增加HER2、脉管癌栓等复发风险评价内容，按复发危险因素将患者分为低危、中危和高危三个亚群，并推荐相应治疗决策。
2007年St. Gallen共识修订危险因素证据，强调免疫组化表型（包括ER/PR表达）在治疗决策中的指导价值，推荐应用高质量组织病理学检查进行危险度分级和治疗靶点确定，乳腺癌“一刀切”的治疗逐渐向“个体化治疗”过渡。这一年共识推荐应用基因分析技术，区分分子亚型并为治疗决策提供帮助。乳腺癌分子生物学技术开始应用于临床。
2009年St. Gallen共识以“治疗反应性”替代“复发风险”。共识将辅助治疗模式分为内分泌治疗、抗HER2治疗及化疗三类，推荐临床医生依据肿瘤特征和分子亚型制定个体化治疗方案；强调Ki-67在评价疾病进展及细胞毒药物化疗反应预测中的价值。共识肯定了基因检测技术，建议开展临床试验。
2011年，St. Gallen专家共识最终确定了乳腺癌的4个病理亚型：luminalA型、luminal B型、HER2阳性型和三阴型。提出分子分型与预后和治疗反应相关，应在治疗决策选择中占据主导地位。推荐以接近分子病理的病理分类指导临床治疗决策，预示乳腺癌“个体化治疗”理念的成熟。病理诊断优先、诊断方法规范，应列为临床思维的首位并贯穿临床诊治始终。OncotypeDXTM与MammaprintTM用以确定预后及商业化应用，多基因序列分析用于乳腺癌诊治正式进入临床实践。
2013年，为了在分子病理层面更精确评估预后和预测化疗反应，St. Gallen专家共识推荐在luminal型乳腺癌中进行多基因序检测。辅助治疗的决策也从“据危险因素选择方案”过渡到“以分子分型为基础、治疗反应性为目的”的个体化治疗阶段。现在，分子生物学技术方法应用于乳腺癌的临床诊治常规已经达到新的高度，其所带来的生存获益甚至无法用经济成本来衡量。

治疗
策略


临床上一般以雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（HER2）以及Ki67将乳腺癌分成四种亚型， 不同亚型的乳腺癌应采取不同的治疗策略：


    ①管腔A型（Luminal A）指ER阳性、PR＞20%、Ki67＜14%。该类型乳腺癌一般发展相对缓慢，对内分泌治疗敏感，除了淋巴结转移数目≥4个、核分级Ⅲ级、21基因或70基因检测评分高等高危险因素的患者需要化疗以外，一般建议可单用内分泌药物治疗。

    ②管腔B型（Luminal B）分为两种。一种是ER阳性、PR≤20%，HER2阴性，Ki67≥14%。建议给予内分泌治疗±化疗。另一种是ER和/或PR阳性，HER2阳性，无论Ki67的值是多少。一般应考虑化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗，目前尚无资料显示这类患者可免于化疗。

    ③HER-2过表达型的特点是ER和PR阴性，HER2阳性。除了对非常低危（如pT1a和淋巴结阴性）的患者可考虑不用辅助治疗以外，一般应采用化疗+抗HER2治疗。

    ④三阴性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2均阴性的一类乳腺癌，由于ER和PR阴性，不能进行内分泌治疗，又因HER2阴性，抗HER治疗无效，因此，主要治疗手段是化疗。


乳腺癌药物治疗十年回顾

近十年来，随着乳腺癌分子生物学研究的不断深入，针对不同分子亚型，采取“量体裁衣”个体化的治疗模式，逐渐形成了乳腺癌治疗的成熟理念。这十年间也涌现出越来越多的分子靶向药物，它们的临床应用大大提高了乳腺癌的治疗效果。

依维莫司 激素受体（HR）阳性乳腺癌中有约50%存在对内分泌治疗的原发耐药。抗雌激素和抗HER2联合治疗可以克服这一由下游信号通路上受体（如PI3K/Akt/mTOR）间相互作用而致的耐药问题。较为成熟的PI3K抑制剂如mTOR抑制剂——依维莫司。已证实依维莫司与依西美坦（一种AI）联合能显著改善内分泌治疗耐药患者的预后。2012年7月美国食品药品监督管理局（FDA）批准依维莫司用于治疗激素受体阳性、HER2阴性绝经后晚期乳腺癌患者。

曲妥珠单抗 十年来，基于曲妥珠单抗强大的临床数据和广泛的循证医学证据，其已经批准用于HER2阳性乳腺癌的新辅助、辅助治疗以及晚期乳腺癌的治疗，并获得国内外指南的一致推荐。对HER2阳性乳腺癌患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。对肿瘤直径≥1.0 cm或淋巴结阳性的乳腺癌患者，推荐用曲妥珠单抗辅助治疗；对肿瘤直径>0.5 cm者，也要考虑曲妥珠单抗辅助治疗。依据目前的研究，最佳的曲妥珠单抗的辅助治疗时间为1年。

拉帕替尼 拉帕替尼是一种可逆的小分子HER1/ HER2 双重抑制剂，能同时抑制受体自身磷酸化，阻断下游信号通路，促进肿瘤细胞凋亡。2007年美国FDA批准可与卡培他滨联合，用于治疗HER2过表达，既往接受过蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌。但拉帕替尼在晚期乳腺癌一线治疗和辅助治疗与曲妥珠单抗比较的临床试验中，均未取得阳性结果。

帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是第2个以HER2 为靶点的人源化单克隆抗体。该药不仅适用于HER2过表达者，对HER2低表达者也有效。帕妥珠单抗与曲妥株单抗联合应用较单独应用帕妥珠单抗临床获益率显著提高。CLEOPATRA研究为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与多西他赛联合化疗应用于HER2阳性的晚期乳腺癌。研究取得了令人瞩目的结果。2012年6月帕妥珠单抗获得FDA批准上市用于治疗HER2阳性乳腺癌，多西他赛联合曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗方案成为治疗HER2 阳性转移性乳腺癌患者新的标准方案。

抗体药物偶联物，Trastuzumabemtansine(T-DM1) 是将曲妥珠单抗和化疗药物美坦新(maytansine)派生物偶联药物。EMILIA研究表明，T-DM1单药治疗较拉帕替尼联合卡培他滨显著降低患者疾病进展和死亡风险，且对改善患者生活质量有优势。2013年2月FDA基于该研究结果批准T-DM1上市，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗及紫杉类治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗。


总结与展望

乳腺癌的治疗历史是一部人类与疾病斗争史。近十年来，乳腺癌规范化药物治疗取得革命性进步的同时，乳腺癌是个体化治疗的重要时代已经来临。以肿瘤分期、受体状态及基因表达等临床因素为基础的乳腺癌个体化治疗仍面临巨大挑战：临床医生对肿瘤分子生物学技术在乳腺癌诊疗中的重要作用尚缺乏充分认识；乳腺癌化疗敏感性的研究还处于探索阶段；对耐药机制及耐药乳腺癌治疗方法的研究有待深入；统一的分子分型检测标准急需规范；建立统一的复发风险评价体系尚需时日。

病理修行者

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