胃癌的分子病理分型（二）

海鸥

关于胃癌的分子病理分型，病理柳叶刀公众号在之前的文章中详述过2014年发表在Nature上的TCGA分型，即EB病毒感染型(EBV)，微卫星不稳定型(MSI)、基因组稳定型(Genomically Stable, GS)和染色体不稳定型 (Chromosomal Instability, CIN)。具体见下图。

TCGA提出了新的分子病理分型，然而在分析不同分子亚型的生存时间和复发率时并没有得到显著性的差异，文中所使用的样本也大都来自欧美国家。今天我们继续关注另外一篇关于胃癌分子病理分型的文章，这篇文章来自亚洲癌症研究组织（Asian Cancer Research Group, ACRG），发表于Nature Medicine(Molecular analysis of gastric canceridentifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. CristescuR et al. Nat Med. 2015). ACRG分型与之前报道的分型最大的区别在于首次发现了不同分子亚型的生存时间和复发率的显著性的差异，得到了分子分型与临床转归的关联结果。

ACRG组织在这之前就对49例胃癌患者（亚洲胃癌研究群体）进行了全基因组测序，这边文章中额外增加了251例原发性肿瘤，包括基因表达谱分析，全基因组拷贝数芯片以及靶向基因测序。在此基础上了提出了有别于ACTG的新的分子分型，ACRG同时将新的分子分型应用于之前报道的SMC-2（2014）、Singapore（2009）及TCGA（2014）分型的样本队列进行验证。

ACRG分子病理分型：

ACRG对来源于韩国三星医学中心（SMC-2）的这300例肿瘤标本进行分析，对表达数据采用主要组成成分分析法并且与一些预设的基因表达特征进行比较（表皮间质转移EMT、微卫星不稳定性MSI、细胞因子通路、细胞增殖、DNA甲基化、TP53活性和胃组织等），将胃癌分为MSS/EMT，MSI，MSS/TP53+和MSS/TP53-这四种亚型。见下图：

ACRG各分子亚型最主要的特征趋势：

（1）MSS/EMT型多在年轻群体中出现，80%为弥散型；

（2）MSI亚型以75%的概率出现在胃窦中，60%以上为肠型，50%以上的患者在早期被诊断出来；

（3）相对于其它群体来说，EBV感染频率在MSS/TP53+群体中更高。

ACRG分型与临床转归分析

这篇文章首次发现了不同分子亚型的生存时间和复发率的显著性的差异，得到了分子分型与临床转归的关联结果。文章中发现MSI亚型预后最好，其次是MSS/TP53+和MSS/TP53-，MSS/EMT型预后最差（见下图a）。

更值得关注的是作者将新的分子分型应用于之前发表的三个独立的队列样本也得到了同样预后结果！下图b为韩国SMC-2队列（n=277， GSE26253），图c为新加坡队列（n=200， GSE15459），图d为TCGA队列(n=205)，图e为SMC-2/Singapore/TCGA三个队列的样本混合结果，图f为ACRG/SMC-2/Singapore/TCGA四个队列样本的混合结果。所有数据都得到了完全一样的预后生存时间结果，而SMC-2/Singapore/TCGA的队列研究中基于原有的分子分型并没有发现分型与预后的关联。

作者又进一步将ACRG的样本基于TCGA报道的分型做了生存时间分析，没有得到与本文中一样的显著性差异结果。

作者同时做了复发率的分析发现，MSS/EMT群体复发率高于MSI群体（63% VS 23%）。除此之外，他们观察到复发的第一位点与以下亚型相关：（1）MSS/EMT亚型中的腹膜种植率（64%）高于其它三种之和（23%）；（2）MSI（23%）和MSS/TP53-（21%）的肝转移率高于MSS/EMT（4.6%）和MSS/TP53+（8%），这进一步加强了此中分型的临床相关性。

ACRG分型相较于TCGA分型得到更好的临床转归关联结果，样本来源于亚洲人群，对中国的胃癌病人的管理更有临床意义，同时，我们也再次重申期待也在中国多有类似的临床研究出现，为我国胃癌的诊断和治疗带来新的突破。

陈诺

老师，图片没了，可以补一下吗