看懂基因分型报告，确定靶向治疗方案 —— ESR1突变的转移性乳腺癌病例分析

阳光56

患者病史

这名患者的原发乳腺癌在其54岁时被诊断出来，之后患者接受了新辅助化疗、手术以及辅助他莫昔芬治疗。三年后，患者出现肋骨疼痛，再分期计算机断层扫描显示右下肺有肺外胸膜肿块。胸膜活检显示腺癌，与原发乳腺癌一致，为ER+/人表皮生长因子受体2阴性（HER-）。患者开始接受来曲唑治疗。疾病稳定约8年后，再分期断层扫描显示肺部疾病出现进展，肺结节和肺门淋巴结转移增加。支气管镜检和经支气管肺活检显示与原发肿瘤一致，为ER+/HER-。转移部位的基因分型检测显示有ESR1（编码雌激素受体）突变，从患者血液中提取的循环肿瘤DNA（ctDNA）也显示有相同的ESR1突变。于是内分泌治疗改为使用氟维斯群，之后又进行长春瑞滨治疗，两者均因为疾病出现进展而停药。医生对治疗选择进行讨论，考虑患者参与临床试验。

肿瘤的精准治疗，是指使治疗能够精准地匹配肿瘤中所检测到的某种分子改变。但是，为患者选择精准的治疗方案是一个非常复杂的决策过程。近期，麻省总医院的肿瘤学家以一名绝经后转移性雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者为例，总结了基因分型检测后治疗决策过程中的诸多考虑，有着重要的指导意义。

过去十年间，肿瘤的靶向治疗取得重大进展，这主要归功于科学家对肿瘤生物学更好的了解，以及根据肿瘤分子特征所进行的谨慎的患者选择。目前，肿瘤的基因分型分析越来越常规化，以精准医学为基础的大规模临床试验也陆续开展，目的是使治疗能够精准地匹配肿瘤中所检测到的分子改变。但是，为某个患者选择“精准”的治疗方案是非常复杂的决策过程，其中包括分析解读基因分型报告、分析某个分子改变在驱动肿瘤生长中的重要作用、肿瘤的异质性、是否有相匹配的靶向治疗以及靶向治疗的疗效和毒性等。近期，麻省总医院以一名67岁的绝经后转移性雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者为例，总结了基因分型检测后治疗决策过程中的诸多考虑，有着重要的指导意义。

基因分型结果和解读流程

一、检测结果可靠吗？

看到一份基因分型报告后，第一个问题往往就是：“我能信任这些结果吗？”因为，错误的检测报告得出错误的肿瘤标志物，其后果就如同使用了错误的药物一样严重。需要关注的问题包括：基因分型检测是否是在临床实验室改进法案（CLIA）认证的实验室中进行的？测序使用的何种方法？灵敏性如何？特异性如何？所分析基因的数目以及测序的深度如何？

麻省总医院所举的这一乳腺癌病例的基因分型检测报告是在一个CLIA认证的实验室中使用实验室研发诊断试剂，采用Snapshot下一代测序方法完成的。

二、检测到的分子改变是什么含义？

另一个需要考虑的问题是所检测到的分子改变的特定类型。这种改变是一种会影响到所编码蛋白功能的点突变（单个碱基变化），是插入或缺失从而影响编码序列，还是基因扩增或是一种未知意义的变异？在这个病例中，基因分型报告显示：ESR1：p.Tyr537Asn（ENST00000440973.1:c.1609T＞A）。这一结果表示，在ESR1基因中，在DNA序列的1609位置发生错义突变，胸腺嘧啶核苷酸被腺嘌呤核苷酸取代（c.1609T＞A），导致所编码的氨基酸密码子537由酪氨酸变为天冬酰胺。

三、这一分子改变对肿瘤生物学有何影响？

下一个需要考虑的问题便是这种分子改变在乳腺癌中如何影响生物学功能及其潜在的临床意义。这种突变是一种“驱动突变”还是“乘客突变”，是否是一种已知的热点突变，在这种特定的癌症中发生的频率如何，是一种原发突变还是获得性突变，均需要进一步考虑。
在这个病例中，ESR1突变应该是一种驱动基因，因为这种分子改变发生于雌激素受体的配体结合结构域，导致ER的非配体依赖的持续激活。芳香化酶抑制剂（AI）可通过下调雌激素水平抑制乳腺癌的发展，而ESR1突变造成ER可在没有雌激素的情况下持续激活，便导致了肿瘤对AI的耐药发生。最近有多项研究表明，在AI治疗后的转移样品中，大约有17.5%-54.4%均有ESR1突变，但是在原发肿瘤中往往检测不到，说明ESR1突变是一种获得性突变。这名乳腺癌患者接受AI治疗长达8年，在这个过程中肿瘤的进化选择导致了ESR1突变的发生。从患者血液中提取的ctDNA也检测到了ESR1突变，说明“液体活检”在诊断获得性ESR1突变方面也可发挥重要作用。

四、这一分子改变对标准治疗方案的疗效有何影响？

接下来一个问题是，这种突变对标准治疗方案疗效的影响。根据BOLERO-2临床试验结果，治疗AI耐药乳腺癌的标准选择是依西美坦联合依维莫司（一种mTOR抑制剂）。那么ESR1突变对这种治疗方案的疗效会有何种影响呢？Chandralapaty等人认为，在依西美坦治疗方案中加入依维莫司未能改善Y537 ESR1突变患者的无进展生存期（PFS）。在另一项研究中，氟维斯群相比依西美坦更能改善ESR1突变的转移性ER+乳腺癌患者的PFS。

五、有针对这一分子改变的靶向治疗吗？

最后需要考虑的问题是，能否选择一种特定的治疗，直接靶向这种已知的分子改变。对于 ESR1突变患者，可以考虑给予选择性的ER降解药物（SERD）直接靶向ER。虽然氟维斯群是市场上可得的SERD，但是临床前研究显示，氟维斯群标准剂量不能抑制ESR1突变细胞系的生长，需要更高剂量才能得到有效抑制率。由于当前缺乏治疗ESR1突变肿瘤的良好方案，对新的、在临床上有更高活性的SERD进行评价和开发具有重要意义。当前正在进行多项评价新的SERD在转移性ER+乳腺癌中疗效的临床试验。麻省总医院所举的这一病例参与了一项评价SERD的临床试验。自接受SERD治疗以来，肿瘤已有9个月无进展，显示了基因分型分析和精准靶向治疗的成功应用和重大意义。