原发性甲状腺血管肉瘤临床病理观察

阳光56

血管肉瘤是显示血管内皮分化的恶性肿瘤，原发于甲状腺的血管肉瘤罕见。临床表现不具备特征性，病理组织学上易误诊为甲状腺未分化癌。我们对本院诊断的3例原发性甲状腺血管肉瘤病例的临床资料及病理学特征进行分析并复习参考文献，讨论其病理组织学特征、鉴别诊断及预后等，以期提高对该肿瘤的认识。
资料与方法
1.一般资料：
收集南京医科大学第一附属医院2010至2015年诊断的原发性甲状腺血管肉瘤病例3例(其中1例为本院会诊病例)，其中2例为男性，1例为女性；年龄分别为52、72、78岁。
2．方法：
标本经4%中性甲醛缓冲液固定，常规脱水、石蜡包埋制片，进行HE染色及免疫组织化学EnVision法染色。所用一抗CD31、ERG、Fli1、CD34、第八因子相关抗原(FⅧRAg)、广谱细胞角蛋白(CKpan)、甲状腺转录因子1(TTF1)、甲状腺球蛋白(TG)、Galectin3、Calcitonin及工作液购自福州迈新生物技术开发有限公司。染色步骤按说明书进行。
结果
1．临床资料：
3例患者均因颈部肿大就诊，其中1例伴有同侧颈部多发淋巴结肿大；2例患者既往有结节性甲状腺肿病史，术前实验室检查显示患者甲状腺功能水平正常。CT显示甲状腺内见块状软组织密度影，边界欠清，内部见少许钙化影，气管受压、管腔变窄。1例患者术前行颈部肿大淋巴结细针穿刺，考虑为转移性低分化癌。3例患者均行甲状腺全叶切除及颈部淋巴结清扫术。
2．病理检查：
大体观察：送检甲状腺组织大小分别为6.0 cm×5.0 cm×4.5 cm、6.5 cm×6.0 cm×5.0 cm及8 cm×6 cm×5 cm；切面见灰红灰褐色肿块，大小分别为4 cm×4 cm×3 cm、4.5 cm×4.0 cm×3.5 cm及6.0 cm×6.0 cm×4.5 cm。2例肿瘤位于甲状腺右叶，1例肿瘤位于甲状腺左叶；肿瘤境界欠清，质地较软，中央可见出血囊性变及坏死(图1)，另见颈部淋巴结数枚，其中1例患者淋巴结显著肿大、部分融合呈串珠状，肿大的淋巴结切面灰红囊性变。3例肿瘤镜下形态大致相似：肿瘤组织无包膜、界限不清，可见显著出血及坏死，局灶可见含铁血黄素沉积；肿瘤组织侵犯破坏正常甲状腺组织(图2)，肿瘤组织内可见形状不规则且互相吻合的血管腔隙(图3)，内衬异型的肿瘤性内皮细胞，部分腔隙内衬附的肿瘤细胞形成乳头状出芽结构(图4)。除了形成较明显的血管腔隙外，部分区域肿瘤细胞排列成实性的片状及巢状结构，肿瘤组织内间质较少，类似低分化癌(图5)。大部分肿瘤细胞圆形上皮样，亦可呈梭形、多角形，含有显著的嗜酸性胞质，细胞核染色质边集呈空泡状、核仁明显，部分瘤细胞胞质内可见含有红细胞的空泡。肿瘤细胞异型性显著，核分裂象易见，部分为病理性核分裂象。1例患者颈部多枚融合淋巴结内见肿瘤转移。免疫组织化学标记：3例肿瘤细胞CD31(图6)、ERG、Fli1、FⅧRAg均阳性，2例表达CKpan(图7), CD34阳性1例、阴性2例，3例肿瘤细胞均不表达TTF1、TG、Galectin3、Calcitonin(图8)。

图1肿瘤灰红、灰褐色，可见囊性变及出血
图2肿瘤弥漫浸润甲状腺组织　HE　中倍放大
图3肿瘤内可见相互吻合的裂隙样血管腔隙　HE　中倍放大
图4部分肿瘤性血管腔隙内可见乳头状出芽突起　HE　高倍放大
图5显著的上皮样肿瘤细胞实性片状排列，间质稀少　HE　高倍放大
图6肿瘤细胞CD31弥漫强阳性(细胞膜阳性)　EnVision法　中倍放大
图7部分病例肿瘤细胞广谱细胞角蛋白阳性　EnVision法　高倍放大
图8肿瘤细胞甲状腺球蛋白阴性，正常甲状腺滤泡阳性　EnVision法中倍放大
3．随访：
2例患者获得随访，均死于肿瘤广泛全身转移，术后生存期分别为5个月及9个月。1例失访。
讨论
血管肉瘤是一种少见的伴有血管内皮分化特征的恶性肿瘤。组织学上，血管肉瘤分化谱系广泛：从需要与血管瘤相鉴别的高分化型，到血管分化非常不显著的高级别梭形细胞肉瘤[1,2]。少数情况下肿瘤细胞呈显著的上皮样，而被命名为上皮样血管肉瘤[3]。
血管肉瘤最常发生于头皮，亦可发生于深部软组织及多种实质脏器如乳腺、肝脏、脾脏、肾上腺等[4]。罕见情况下血管肉瘤可以原发于甲状腺，人们对它的认识经历了一个较为漫长的过程。早期甲状腺血管肉瘤的病例多为瑞士病理学家所报道，但是长期不被欧美其他国家的病理学家所接受，大多数人认为所谓的"原发性甲状腺血管肉瘤"只是甲状腺未分化癌的一种亚型，其血管肉瘤成分仅仅是其异源性分化的一种表现而已[5]，部分肿瘤细胞的显著上皮样形态以及免疫组织化学细胞角蛋白的阳性似乎更支持这种观点。随着报道病例的增多、电镜学观察及更加特异性的血管内皮分化标志物(如FⅧRAg、UEA1、CD31等)免疫组织化学的证实，现已明确甲状腺血管肉瘤是不同于未分化癌的一类独立的恶性肿瘤[5,6]。
早期报道的甲状腺血管肉瘤多为山区患者，如欧洲的阿尔卑斯山脉地区；随后资料表明其也可以发生在平原地区[7,8]。因此，除了地理环境外，其他如遗传等，也可能是其发生的易感因素。患者常常有长期的结节性甲状腺肿病史，Eusebi等[5]病理学家认为结节性甲状腺肿内丰富的血管间质及出血为血管肉瘤的发生提供了"物质基础"。
临床表现方面，原发性甲状腺血管肉瘤好发于老年患者，女性更加常见，患者多有长期肿大甲状腺结节伴突然增大的表现，部分患者就诊时已有颈部淋巴结的转移，甚至远处转移。大体上肿瘤界限不清，出血、坏死显著，有些病例仅在标本的周围残留少许存活肿瘤组织，提示广泛取材的重要性。组织学上原发性甲状腺血管肉瘤与发生于软组织的血管肉瘤类似：肿瘤组织常常由不等比例的相互吻合交通的血管样裂隙区域与实性区域组成，瘤细胞通常含有丰富的嗜酸性胞质及空泡状核，核仁显著；部分肿瘤细胞内可见含有红细胞的空泡和管腔，提示其较原始的血管分化倾向。细胞异型性显著、可见较多核分裂象，但多形性一般来说并不显著[5,7,8,9,10]。值得注意的是，甲状腺血管肉瘤的瘤细胞通常呈显著的上皮样，这种特征在肿瘤的实性区尤为显著，因此部分病理学家认为"上皮样甲状腺血管肉瘤"的诊断名称似乎更为贴切[5,7,10]。本组3例患者中2例出现结节性甲状腺肿，组织形态上均出现上皮样区域及血管肉瘤区域，诊断上容易考虑到本病。如果是穿刺标本中只见到上皮样区域，那么就容易误诊为甲状腺癌，这时需要仔细寻找肿瘤是否具有原始形成的血管腔隙以帮助诊断。
免疫组织化学方面，肿瘤细胞表达多种血管内皮抗原：CD31、CD34、FⅧRAg、Fli1、ERG。其中CD31是特异性较强的血管内皮标志物，除了偶尔表达于组织细胞之外几乎不表达于其他组织，ERG和Fli1是新近描述的标记血管肿瘤的抗体，几乎所有的良恶性血管肿瘤都表达，表现为瘤细胞核阳性，因此具有较强的特异性[11]。推荐联合使用CD31、ERG、Fli1作为诊断血管肉瘤的一线抗体。本组病例这3项标志物的表达率均为100%。除了表达血管内皮标志物之外，部分病例肿瘤细胞(特别是呈现上皮样形态的细胞)还可以表达细胞角蛋白和基底膜抗原。电镜观察部分肿瘤细胞内可见Webel-Palade小体。日常工作中，随着越来越多的特异性血管内皮免疫标志物的推广使用，电镜观察已很少应用于血管肉瘤的病理诊断。
鉴别诊断：主要应与甲状腺未分化癌相鉴别。甲状腺未分化癌缺乏上皮样血管肉瘤的典型形态和血管内皮标志物的表达，它们多由异型的梭形细胞组成，排列成束状或席纹状，类似于软组织的高级别纤维肉瘤或多形性未分化肉瘤，部分病例可见多核巨细胞；虽然可有多种不同的组织学亚型，瘤细胞侵犯及阻塞血管腔却是个很有诊断价值的组织学特征；部分病例可出现与高分化甲状腺癌(乳头状癌、滤泡癌)相移行的区域[12]。值得注意的是，Kefeli和Mete[13]报道甲状腺乳头状癌与典型的血管肉瘤合并发生的病例，这些肿瘤到底是伴有异源性肉瘤(血管肉瘤)分化的癌肉瘤抑或是碰撞瘤(取决于两种肿瘤成分是否具有相同的分子遗传学特征)还值得进一步研究。甲状腺血管肉瘤还需要与甲状腺结节细针穿刺后的退行性修复性改变特别是Masson瘤(良性血管内皮乳头状增生)相鉴别。虽然Masson瘤表现为相互沟通吻合的血管网而易与血管肉瘤相混淆，但甲状腺的Masson瘤常常有着更为明显的反应性背景：炎性细胞浸润、泡沫细胞反应、出血、含铁血黄素沉积以及肉芽组织增生。除此之外，Masson瘤缺乏甲状腺血管肉瘤显著的细胞异型性和病理性核分裂象[14,15]。此外，血管腔分化不明显且肿瘤细胞呈显著实性片状排列的甲状腺血管肉瘤还需要与恶性黑色素瘤相鉴别，免疫组织化学检查对于这些病例的明确诊断很有帮助。
预后方面，原发性甲状腺血管肉瘤是侵袭性非常强的高度恶性肿瘤，预后较差，患者常早期出现全身广泛转移，中位生存期大多不满1年。本组随访2例均为晚期患者，生存时间不足1年。治疗以手术切除为主(甲状腺全切术)辅以术后化疗(其中以阿霉素和紫杉醇治疗效果较好)[16]。罕见情况下肿瘤体积较小，完全位于甲状腺内，手术往往可以完整切除肿瘤；此类患者存活时间较长，提示早期发现的重要性。
李海 李红霞 朱岩 张智弘 范钦和 中华病理学杂志, 2016,45(06): 364-367. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2016.06.002