宫颈腺癌的临床特征及早期诊断

阳光56

　　宫颈癌是全球女性常见恶性肿瘤。2012年，全球估计约有53万新发病例，约27万人因宫颈癌死亡。我国每年约有15万宫颈癌新发病例。宫颈癌以鳞状细胞癌为主，腺癌的发病率明显低于鳞癌，但近年来，腺癌的发病率不断上升，在宫颈癌的比例上升到10%～20%，特别是35岁以下年轻患者的数量明显增加[1～3]。2015年，宫颈腺癌在全球的发病率估计为56805例[4]。腺癌的平均发病年龄在44～54岁，这一数据与鳞癌无明显差别。既往研究已证实，腺癌的发生与鳞癌有相似的发病机制。但是，与宫颈鳞癌中几乎100%HPV感染率不同，80%腺癌的发生与HPV相关，仍有20%腺癌与HPV无关。与鳞癌相似，HPV16与HPV18也是腺癌中最常见亚型，此外，HPV45与腺癌的关系较鳞癌更为密切。HPV阳性的腺癌患者常见于年轻患者，FIGO分期常见于早期。相反，HPV阴性的腺癌常见于年龄较大的患者，FIGO分期常见于晚期[5]。

　　1、临床特征
　　与鳞癌相似，早期宫颈腺癌常无症状和体征。宫颈腺癌患者因宫颈外观正常而容易漏诊。随着病变进展，可出现以下症状和体征。

　　1.1 症状
　　1.1.1 阴道流血
　　疾病早期常常表现为接触性出血，一般发生在性生活后；随病变进展可表现为阴道不规则流血。流血多少依据病灶累及范围不同而不同，如癌灶侵及间质大血管可导致大出血。外生型腺癌一般流血症状出现较早，内生型则出血较晚。

　　1.1.2 阴道排液
　　腺癌患者出现阴道排液的比例高于鳞癌，而且部分患者早期仅以此作为唯一症状就诊。排出液体为白色或血性，稀薄如水，量多，伴或不伴腥臭味。如腺癌组织坏死伴感染，可见大量脓性恶臭白带。

　　1.1.3 晚期症状
　　依据病灶累积范围不同，表现为不同的症状。如累积膀胱、输尿管时，可出现尿频尿急、输尿管梗阻、肾积水等症状；如累积直肠及神经时，可出现便秘、便血、下肢肿胀、疼痛等症状。此外，可表现为恶病质、贫血等全身衰竭症状。

　　1.2 体征
　　微小浸润腺癌肉眼观可无明显病灶，宫颈光滑或仅表现为宫颈糜烂。50%以上的宫颈腺癌呈外生型生长，随着病变进展，外生型腺癌宫颈可见菜花状、息肉状新生物，质脆，触血明显。少部分病例呈内生型生长，表现为宫颈肥大，以宫颈管壁弥漫增厚为突出表现。晚期腺癌常表现为溃疡或空洞状。如阴道受累，可见阴道穹隆消失，阴道壁见新生物，质硬，触血。如宫旁受累，三合诊可扪及宫旁增厚、质硬、缩短，甚至形成冰冻骨盆。

　　2、早期诊断
　　宫颈的腺上皮瘤变也有一系列演变过程。由于腺上皮病变相对少见，加之其组织结构的特殊性，对其癌前病变的评估较鳞状上皮有更大难度。此外，一些术语和组织病理学标准至今尚未统一，都造成宫颈腺癌及癌前病变的诊断较鳞癌更加困难。宫颈腺癌的早期诊断目前仍然采用WHO推荐的宫颈癌诊断“三阶梯”法，即宫颈细胞学检查→阴道镜活检→病理诊断。如肉眼可见宫颈新生物，则直接进行宫颈活检明确诊断。经石蜡病理切片确诊为宫颈腺癌后，应由至少两名有经验的具有高级职称的妇科肿瘤医生仔细查体，确定临床分期。依据具体情况，可选择CT、MRI等影像学检查协助评估病情。

　　2.1 宫颈细胞学检查
　　目前宫颈腺癌筛查的主要方法之一。诊断结果依据TBS系统分类。如提示腺细胞异常，包括不典型腺上皮细胞、不典型腺上皮细胞倾向瘤变、原位腺癌、腺癌，需要转诊阴道镜检查。但是，相较于宫颈鳞癌，细胞学检查在腺癌的诊断价值较低。因为细胞学取样可能难以收集腺体疾病的细胞标本。根据不同研究，仅有约41%～70%腺癌患者的细胞学检测提示存在有不典型腺细胞。由于宫颈腺体主要分布于颈管及移行带，加之腺上皮病变较鳞状上皮相对少见，细胞学诊断的经验不及鳞状细胞病变，故灵敏度受取样和判读双重制约，导致腺细胞瘤变的筛查有效性相对较低。有研究显示，宫颈锥切前进行的细胞学检查能筛查出原位腺癌的比率仅为38%～50%。

　　2.2 人乳头瘤病毒（HPV）检测
　　目前宫颈癌筛查的主要方法之一，最新的宫颈癌筛查指南仍建议将HPV检测与宫颈细胞学检查联合筛查。首次HPV检测年龄建议30岁开始。与宫颈腺癌发病密切相关的是HPV16和18型。如HPV检测结果提示16和（或）18型阳性，建议直接转诊阴道镜检查。

　　2.3 阴道镜检查和宫颈活检
　　对于细胞学提示不典型腺细胞及更重病变的患者建议转诊阴道镜，常见的阴道镜异常表现包括宫颈转化区的绒毛样改变、片状改变、厚白上皮样改变。选择可疑病变区域进行宫颈活检。如果未见可疑区，可在移行区3、6、9、12点行定点四象限活检。然而，一些腺细胞瘤变发生的部位更靠近宫颈管内口，建议同时行宫颈管搔刮术。因为阴道镜及活检阴性并不能除外肿瘤性腺细胞病变，对于细胞学提示有腺细胞异常，但活检显示正常的病例，应重复取活检，3～6月密切随访细胞学和HPV。

　　2.4 宫颈锥切术
　　宫颈细胞学检查多次阳性，而宫颈活检阴性；或活检提示宫颈原位腺癌，需明确有无浸润癌时，均应做宫颈锥切送病理检查。宫颈锥切可选择冷刀锥切或宫颈环形电切术（LEEP）。

　　2.5 病理诊断
　　宫颈腺癌的癌前病变主要包括两大类别，宫颈腺体异型增生和原位腺癌。目前，对于宫颈腺体异型增生的诊断，组织学诊断标准并不统一。鉴于此，一般建议对该类病变进行p16和Ki67免疫组化染色，以便更好地为临床处理提供参考。对于原位腺癌，2003版WHO分类中，对此命名进行了明确定义：正常位置的宫颈腺体部分或完全被恶性上皮细胞所替代。多数的原位腺癌是局灶性的，但大约13%～17%的病例是弥漫或多灶性，少数病例甚至呈跳跃性的多灶病变。2003版WHO分类将宫颈浸润性腺癌分为典型的宫颈腺癌，这是宫颈腺癌最常见的类型，占宫颈腺癌的70%～80%。其他病理分类包括黏液腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、浆液性腺癌、微偏腺癌、腺鳞癌等。

　　3、面临挑战
　　因为宫颈腺癌的癌前病变较为罕见，临床早期诊断浸润性宫颈腺癌存在如下挑战：

　　①原位腺癌的形态学特征尚未明确；

　　②病灶常累及宫颈管，取材困难；

　　③浸润性宫颈腺癌常由极小的原位腺癌病灶发展而来；

　　④原位腺癌组织学特征多样，细胞学和阴道镜学特征尚未形成广泛共识。因此，细胞学筛查敏感性较低、阴道镜检查者缺乏经验、不典型的阴道镜改变、病变大小及位置等因素都将影响宫颈腺癌及癌前病变的早期诊断。

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xiaofeng

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