肺类癌诊治进展

阳光56

肺神经内分泌肿瘤是在肺内生长的，均具有神经内分泌功能的实体肿瘤，其中包括低级别的典型类癌(typical carcinoid，TC)、中等级别的不典型类癌(atypical carcinoid，AC)以及另外两种高级别肿瘤，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)。其中TC和AC又可总称为肺类癌(pulmonary carcinoid，PC)，PC在临床表现、流行病学和遗传学方面均与LCNEC和SCLC存在较大差异。因此，PC可代表具有生物学行为独立的实体瘤。
1流行病学及病理

PC是一种少见的肿瘤，在肺部肿瘤中仅占1%～2%，其中AC发病率更低，约为0.2%。PC的临床特征为神经内分泌分化和相对惰性。PC最初被称为支气管腺瘤，但因其具有转移的可能性，现在被认为是恶性肿瘤。和其他类癌一样，PC也被认为是起源于从胚胎神经嵴迁移来的、产肽和胺的神经内分泌细胞。类癌可发生于人体的多个部位，包括胸腺、肺、胃肠道和卵巢。胃肠道最常受累，肺次之，约占20%～30%。从病理组织学上看，PC是起源于肺的神经内分泌肿瘤疾病谱的一部分，其特征为具有明显不同的生物学行为。该肿瘤疾病谱的一个极端是TC，其生长缓慢、低级别(分化良好)，很少转移至胸腔外结构；而另一个极端则是高级别(分化较差)的神经内分泌癌，典型代表是SCLC，其具有侵袭性，生长迅速且早期即出现远处播散。AC是具有高有丝分裂率或坏死的中等级别肿瘤，其生物学行为介于典型类癌和SCLC之间。PC在美国和欧洲的发病率约0.2/10万～2/10万，比例大约8～10∶1，但近30年，PC发病率却以6%的速度递增，此增长趋势和PC诊断方法的准确性与临床医师对PC的敏感性密切相关。PC女性患者多于男性，常发生于40～60岁之间，TC的发病平均年龄为45岁，而AC为55岁。与高级别的肺神经内分泌癌不同，PC的发生与吸烟关系不密切。

　　根据WHO 2015年病理分型标准，PC以核分裂象和是否存在坏死进行区分：核分裂象＜2个/10高倍镜视野且无坏死为TC；核分裂象2～10个/10高倍镜视野，部分伴有坏死为AC(圈点样坏死)。2010年WHO将胃肠胰腺神经内分泌肿瘤分为G1、G2、G3，但肺神经内分泌肿瘤仍延续原来的名字。Ｒindi于2013年根据核分裂象、坏死情况以及Ki-67表达也将肺神经内分泌肿瘤分为G1、G2、G3，能很好地提示预后。PC分期仍依据UICC/AJCC(7TH)采用TNM分期。

2诊断

PC可分为中央型和外周型，呼吸系统症状一般出现于中央型，外周型一般于影像学检查时被发现，典型的临床症状通常表现为呼吸困难、咳血、咳嗽和气道阻塞症状，极少数病例是因为激素分泌异常被发现的。约＜5%的PC患者伴有多发性内分泌腺瘤(MEN1)综合征，基因突变检测及功能分析对于这部分患者尤为必要。PC患者常规行肝肾功能检测、血清钙、血糖、血清CgA，伴有类癌综合征的患者推荐检测24小时5-HYAA，伴有库欣综合征的患者则推荐检测血清皮质醇、24小时尿皮质醇、ACTH(促肾上腺皮质素)。部分PC患者伴有生长激素释放激素(GHＲH)和胰岛素样生长因子1(IGG-1)的分泌，表现为肢端肥大症，临床需要注意检测GHＲH和IGG-1。虽然约40%的PC患者是由体检时检查X线发现的，但其影像学诊断的金标准仍为增强CT。核医学技术在PC的诊断中具有一定的地位，肽受体放射性核素治疗(PRRT)具有更高的特异性和预测疗效的优点。在18 F-FDG PET/CT在诊断纵隔淋巴结转移的效力方面，AC明显优于TC，然而，DOTA-PET、C11-5-hydroxytryptophan PET和 64Cu DOTATATE明显优于普通PET，但均为单中心经验报道。另外，支气管镜、肺功能检测、心功能检查、脑MRI需根据实际情况进行选择性检查。

3外科治疗

　　对于整体健康状况和肺储备可以耐受手术的典型或非典型支气管类癌患者， 外科手术切除是优选的治疗方法。对于疑似存在中央型支气管类癌的患者， 首选支气管镜检查来获得术前组织学诊断。

　　1、支气管镜下切除术
　　对于身体情况不耐受完全切除或病变完全位于腔内的特殊PC患者，支气管镜下切除术有可能作为替代治疗。部分患者息肉状肿瘤如完全位于腔内可通过支气管镜切除。对于经严格选择的中央型息肉样支气管类癌患者，仅采用Nd：YAG激光器进行支气管镜下切除即可获得较长的无复发生存期。一项最大的病例系列研究，纳入了112例使用Nd：YAG激光器进行支气管镜下切除患者(83例典型类癌和29例非典型类癌)，结果显示47例患者(42%)完全切除肿瘤。支气管镜切除术后必须进行密切的随访。在上述研究中，患者在支气管内切除术后6周内接受了高分辨CT检查以及带支气管镜超声的可屈性支气管镜检查，有任何残留病灶证据则转诊进行手术，术后最初2年内每6个月评估一次，之后每年一次。一般来讲，支气管镜下表现为息肉样腔内肿瘤或清晰可见肿瘤远端边缘、高分辨率CT下未见支气管壁受累、无疑似淋巴结转移证据的患者最适合进行支气管内切除术。然而，目前认为对绝大多数中央型病变患者，支气管镜下切除术并不是可达根治的标准疗法。Filosso等报道一项纳入18例孤立型腔内典型支气管肿瘤患者应用支气管镜下冷冻疗法的效用，仅1例患者在初治后7年复发，该方法安全性高且不会引起术后晚期支气管狭窄。与支气管内激光切除术相同，支气管镜下冷冻疗法最好仅用于对不适合外科手术(如高龄、虚弱等)的中央气道梗阻患者的姑息治疗。

　　2、肺类癌的外科手术治疗
　　2012年欧洲胸外科协会对胸外专家进行的调查提示，PC的外科治疗目前仍无明确的共识，应当依据外科专家的经验及病例的特点进行治疗选择。手术是类癌的首选疗法，也是可治愈患者的唯一治疗选择。手术治疗的目标是整块切除全部肿瘤，同时尽可能保留有功能的肺组织。为了保留肺实质，采用支气管成形术(如袖状切除术或楔形切除术)来避免肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除术是安全且合理的。类癌与支气管肺癌不同，类癌往往不在黏膜下播散，因此手术切缘＜5 mm被认为是适当的。术中冷冻切片检测对于手术是否成功至关重要。虽有报道称存在切缘阳性患者可长期生存，但切缘阳性时优选更广泛切除的二次手术。对于主干支气管和中间支气管的息肉状肿瘤，可采用简单的支气管切开行支气管壁楔形切除或袖状切除并完全保留远端肺实质。然而，能够这样完全保留肺实质的情况很少，因为常常发生“冰山”病变，即在支气管镜显示肿瘤完全位于腔内，但是高分辨CT扫描显示有明显很大一部分肿瘤位于腔外。广泛中央受累的肿瘤、伴有严重远端肺实质病变(即无功能肺实质)的肿瘤以及非典型类癌都需要行更广泛的手术切除(如肺叶切除术或全肺切除术)。

　　3、淋巴结清扫
　　5%～20%的典型类癌以及30%～70%的非典型类癌会发生淋巴结转移。初治时应行完全的纵隔淋巴结采样或清扫，采用手术切除受累淋巴结。存在纵隔淋巴结转移并不会影响手术完全切除或治愈。

　　4、PC手术方式
　　目前外周型PC的理想手术方式仍存在争议，尚未达成共识。较更长的支气管段中行支气管成形术，肺段袖状切除术术后狭窄风险可能更大。因此有学者主张在肿瘤累及肺段支气管开口时采用肺叶切除术，而其他学者考虑典型类癌的局部复发可能性低，则建议对典型类癌采用更加局限性的切除术(如楔形切除术或肺段切除术)。肺叶或肺段切除术可考虑选择，但应做到Ｒ0切除，也就是最少要包括6组淋巴结，其中3组纵隔淋巴结(包含隆突下淋巴结)。对于中央型，袖带切除术要优于全肺切除术，淋巴结清扫是必要的。

　　5、手术联合其他治疗
　　对于增殖较慢的进展期PC或因原发肿瘤引起的症状比较明显的进展期PC，也可考虑给予手术切除。特别对于肝转移病例，若无远处转移，且肿瘤90%可切除，为了控制症状，也可考虑手术切除，而对于不能切除的肝转移病例，可考虑RF、TAE或TACE。特别要提出的是，因PC多数表达生长激素受体2，可以被Indium-111标记的生长激素类似物和Gallium-68标记的生长激素类似物识别和扫描，故PRRT(肽受体介入疗法)可使用于进展期的PC治疗。术后是否应给予辅助治疗目前无共识，只有那些AC伴有纵隔淋巴结阳性，且Ki-67比较高的病例可考虑下给予术后辅助治疗。

4辅助治疗

PC完全切除后行辅助治疗的意义尚不明确，目前不建议应用于TC和AC患者。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)基于有回顾性研究报道AC患者辅助治疗获益，推荐使用。然而，多项辅助治疗有益的研究都纳入了大细胞神经内分泌肿瘤患者，此类患者的预后较AC患者差。目前尚无直接评估PC患者辅助治疗获益的前瞻性试验，仅局限于TC和AC患者相关资料单机构回顾性研究的少量经验。Daddi等的一项回顾性分析报道纳入了257例存在淋巴结转移的患者(121例TC和136例AC)，接受术后辅助化疗，2例在3年后复发，15例存在N2期疾病的患者中有9例接受了辅助放疗。5年总体生存率为75%，提示接受辅助化放疗的患者总体生存情况并未更好。在一项纳入42例PC患者(26例典型类癌和16例非典型类癌)的意大利病例系列研究中，所有7例Ⅲ期及1例T3N1期(根据第6版AJCC分期系统评估得出)患者均接受了放疗和/或全身化疗(4周期的顺铂和依托泊苷)。7例接受辅助治疗的患者中有5例复发并且死于该病，这些患者的肿瘤组织类型均为非典型类癌。在4例接受全身化疗后复发的患者中，均为远处复发，没有局部复发。由于缺乏足够的数据且获益尚不明确，我们并不常规推荐对病变完全切除的典型或非典型类癌患者进行辅助治疗，无论其是否有区域淋巴结转移。对于术后仍残留肉眼可见的病灶的非典型类癌，放疗是合理的选择，但尚未证实放疗是否能改善结局。

　　此推荐与北美神经内分泌肿瘤学会(North American Neuroendocrine Tumor Society，NANET)的共识指南一致，但与NCCN的指南并不一致，NCCN建议对切除的Ⅱ期或Ⅲ期非典型类癌及ⅢB期典型类癌使用联合或不联合放疗的化疗。

5药物治疗

进展期PC药物治疗上的目的有两个：(1)控制激素引起的相关症状，(2)控制肿瘤生长。提高生活质量是治疗的核心目的。与其他部位神经内分泌肿瘤不同的是，PC有相对多样化的激素相关症状；类癌综合征也可能发生于未有肝转移的病例；诊断时较少的远处转移；若发生转移，骨、皮肤、脑为常见的转移部位；较少伴有MEN1综合征。

　　药物的选择上，因病例少，且缺乏大型的临床试验进行指引，故安全性是选择的第一标尺。以下介绍几种常用药物的研究成果：

　　1、生长激素类似物(SSAs)
　　进展期PC约30%有激素引起的相关症状，类癌综合征表现为腹泻和面部潮红，在进展期PC中最常见，SSAs是治疗类癌综合征的金标准药物。在胃肠道的神经内分泌肿瘤中，其症状控制有效率可达50%以上。虽然SSAs应用于PC的临床研究较少，但SSAs对于PC控制相当好，因此NANETS、ENETS、ESMO和NCCN指南推荐奥曲肽为常规用药，而SSAs新药兰曲肽被推荐用于晚期不能手术的PC，来控制肿瘤负荷和控制症状，特别是SRS或PET影像学检查阳性的PC。进展期PC患者库欣综合征发生率为1%～2%，可应用酮康唑、美拉替酮、依托咪酯及米非司酮等药物。SSAs对于异位生长抑素综合征也是有效的药物。为了预防术后发生类癌综合征，术前预防性给予足量SSAs是十分必要的。

　　2、化疗
　　阿霉素、5-FU、达卡巴嗪、顺铂、VP-16、替莫唑胺单药，或是上述药物为基础的联合化疗方案治疗进展期肺PC的客观有效率(ORR)仅为20%～30%。替莫唑胺因其安全性及有效性，特别是对脑转移患者有效，常被用作推荐药物。一项回顾性分析结果显示，31例进展期PC应用替莫唑胺的有效率达14%，疾病控制率达52%；29例进展期PC替莫唑胺联合卡培他滨的疾病控制率可达72%，中位疾病进展时间为9个月。PC的联合化疗一般是以铂类或链唑霉素为基础的，但目前随机对照试验较少。一项回顾性分析纳入48例PC患者，其中包括33例TC，15例AC，37例伴远处转移，分别给予SSA药物和化疗(FDE方案5-FU联合达卡巴嗪、表柔比星；或XELOX方案，奥沙利铂联合卡培他滨)，TC和AC患者中位PFS为72个月和38个月，5年生存率为93%和73%。无远处转移的患者中位OS为68个月，转移患者为36个月。总的来讲，化疗疗效并不理想，并且因为病例少以及临床试验中的病例常混合不同的原发部位，造成总生存数据无法令人信服。但化疗仍是晚期PC的标准治疗，替莫唑胺是常规推荐药物。

　　3、分子靶向治疗
　　化疗对晚期类癌的疗效有限促使新疗法的进展，包括：mTOＲ抑制剂(如依维莫司)、血管生成抑制剂(如贝伐珠单抗)以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼)。已有研究显示舒尼替尼和依维莫司可改善晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的结局，但对于转移性PC的获益仍不明确。依维莫司可作为PC治疗失败后的选择。mTOＲ是PC信号传导通路中的PI3K的关键位点。RADIANT 2研究评估了依维莫司10 mg/天联合长效奥曲肽30 mg/28天，比较安慰剂联合长效奥曲肽30 mg/28天方案，是否可以延长高中分化晚期NET伴类癌综合征患者的PFS。PC亚组分析中，依维莫司+长效奥曲肽组的中位PFS较安慰剂+长效奥曲肽组延长8个月(13.63个月vs．5.59个月)，虽然差异无统计学意义，但仍存在临床获益。多因素分析发现，肿瘤部位(肺vs．其它部位)对PFS有显著影响，对基线水平的不均衡(包括肿瘤部位和其它不均衡因素)调整之后，显示出依维莫司+长效奥曲肽的显著获益。目前仍在进行的临床试验包括LUNA(在分化好的肺和胸腺NET患者中评估单用长效帕瑞肽或依维莫司，或者两药联用的有效性和安全性的多中心三臂临床试验)。RADIANT 4是第一个评估依维莫司用于无功能胃肠道和肺NET疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，患者入组前6个月疾病有进展，按2∶1的比例接受依维莫司10 mg/d或安慰剂治疗(两组均联用最佳支持治疗，但不可使用SSA类药物，除非出现类癌危象)。根据肿瘤部位、之前是否应用SSA类药物和PS评分来对患者进行分层。主要终点是PFS，次要终点为OS，共筛选388例患者，最终入组302例，其中肺NET占29.8%。其无交叉设计以及按已知预后因素分层的前瞻性设计均有利于评估疗效，减少混杂因素。舒尼替尼对多个受体的酪氨酸激酶(ＲTKs)活性有抑制作用，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，血小板生长因子受体(PDGFR)、KIT、FLT3和RET。PAZONET评估了帕唑帕尼在PC中的作用，疾病稳定率可达85%，贝伐珠单抗、索拉非尼也进行了探讨，但均缺乏高级别的证据。

6预后

典型类癌：典型支气管类癌手术切除后的预后极好，5年生存率为87%～100%，10年生存率为82%～87%。淋巴结受累对典型支气管类癌预后的影响仍存在争议。Filosso等报道淋巴结转移患者的预后较无转移者差，但很多研究未发现此结果。肿瘤未完全切除是普遍接受的对预后有不良影响的特征。非典型类癌：非典型类癌的转移倾向和局部复发倾向相对较大。其5年生存率为30%～95%，10年生存率为35%～56%。研究报道非典型类癌患者的淋巴结转移对预后具有不利影响。梅奥诊所的经验最好地说明了这一点：存在淋巴结转移的23例典型支气管类癌患者中，19例仍健康存活，4例出现远处转移，其中2例死亡；存在淋巴结转移的11例非典型类癌患者中，仅4例无疾病生存，余7例均出现远处转移，其中6例死亡。

7治疗展望

　　PC仅占肺癌的一小部分，由于检测手段的变化及对PC认识的加深，既往的病理诊断受到了一定的挑战，标准需进一步完善，以更好地指引临床治疗。手术仍是PC主要手段，鉴于NEN多种系统治疗应用，有可能在治疗PC方面发挥一定作用。因缺乏大型的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，化疗在PC治疗中的地位需要进一步的评估。在靶向治疗研究中，依维莫司联合长效奥曲肽治疗晚期PC初露曙光，许多研究开始着眼于分子水平研究以期找到有效治疗靶点，全面系统阐明类癌基因谱有助于进一步筛选有效治疗靶点。2014 ASCO一项大样本回顾分析了支气管肺NETs细胞增殖信号途径常见驱动基因的异常，与肺腺癌相比，类癌增殖信号途径的驱动基因突变率非常低。另外，一项全基因组测序研究表明：PC基因谱明显区别于SCLC、LCENC，RB1、p53突变罕见，且染色体重塑相关基因突变成为高频事件，这些研究将成为PC靶向治疗的新起点。

绿绣芙蓉

分子学技术的应用在神经内分泌肿瘤治疗中的应用前景值得期待。