妇科恶性肿瘤早期诊断策略

阳光56

提高妇科恶性肿瘤的早期诊断水平，合理进行早期治疗是提高妇科恶性肿瘤治疗效果，改善患者生存率的最为有效的策略，其中早期诊断是中心环节。20多年来，随着影像学诊断和肿瘤标志物检测技术的发展，人们希望在人群中进行妇科恶性肿瘤的筛查，以期减少妇科恶性肿瘤对妇女生命的威胁，但是效果并不显著。存在的主要问题和研究难点是：

　　（1）除了宫颈细胞学检查，目前还没有十分有效的妇科恶性肿瘤筛查方法。

　　（2）没有建立行之有效的合理筛查计划和方案。

　　（3）在人群中进行筛查费用很高，不适合中国国情。进入21世纪，许多学者开始转变研究思路，从以普通人群为筛查对象，转向筛查高危人群，从使用单一的一种筛查手段，到多种模式相结合，以期提高妇科恶性肿瘤的早期诊断率。妇科恶性肿瘤早期诊断研究的主要内容和发展趋势将集中在以下三个方面。

1、高危人群的筛查
由于每个妇科恶性肿瘤的发病原因不同，易患肿瘤的高危人群也有差异。针对不同妇科恶性肿瘤的高危人群，采用不同筛查方案，是提高妇科恶性肿瘤早期诊断的重要策略。众所周知，人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌发病的主要原因，没有HPV感染就不会发生宫颈癌。HPV感染大多通过性活动传播，生育年龄妇女感染的概率最大。将HPV感染检测和宫颈细胞学检查结合对生育年龄妇女进行筛查，并根据检查结果和病人的具体情况，通过三阶梯诊断程序进行分层，制定个体化的诊治方案。遗传因素在卵巢癌的发生中具有重要意义。近来有很多研究表明，卵巢癌家族史，尤其是遗传性卵巢癌综合征(HOCS)与卵巢癌的发病有密切的关系。在妇女的一生中发生卵巢癌的危险概率约为1.4%，但是如果有1个一级亲属患有卵巢癌，那么发生卵巢癌的危险概率将增加至5%，如果有2个一级亲属患有卵巢癌，发生卵巢癌的危险概率将增加至7%，如果是HOCS家族中的成员，那么发生卵巢癌的危险概率将增加至20%~59%[6]。最近的研究还发现BRCA1基因突变与HOCS有密切的相关性，BRCA1基因检测已用于卵巢癌高危人群的筛查[6、8]。通过风险评估(risk assessment)、遗传咨询(genetic counseling)和BRCA基因检测(genetic testing)3个步骤来确定卵巢癌发生的高危人群，并有的放矢地对高危人群进行卵巢癌筛查是提高早期诊断率最有效的方法。长期高水平雌激素刺激是子宫内膜癌发生的主要原因。对以下情况妇女要密切随诊和排查：

　　（1）有子宫内膜癌发病高危因素者如肥胖、糖尿病、高血压、慢性无排卵(如多囊卵巢)、绝经延迟者。

　　（2）有长期应用雌激素、他莫昔芬或雌激素增高疾病史者。

　　（3）有乳腺癌、子宫内膜癌家族史者。随诊的主要内容是宫颈细胞学检查，盆腔检查和经阴道彩色多普勒超声检查。对有不规则阴道出血和子宫内膜异常的患者必要时进行分段诊断性刮宫，并送病理组织学检查。对高危人群进行子宫内膜取样活检也是一种有效的方法[9]。大规模的普查花费巨大，是发展中国家面临的严重问题。在制定战略发展思路与目标时，要充分考虑到健康资源的合理应用和卫生经济学等方面的因素。应将妇科恶性肿瘤病因和发病情况调查的流行病学研究和全国范围的妇科恶性肿瘤诊断和治疗规范化研究结合起来，做到资源共享、优势互补，建立一个经济实用、行之有效的流行病学调查网络和妇科肿瘤的防治体系。引入先进的分子生物学技术和循证医学观点，充分利用我国的资源优势，有组织、有计划、有目的地开展全国范围的大规模研究，做到普查有的放矢，治疗也有重点。


2、研发新的肿瘤标志物
敏感的肿瘤标志物是妇科恶性肿瘤早期诊断的重要手段之一。但是，除了人绒毛膜促性腺激素(HCG)是滋养细胞肿瘤重要的肿瘤标志物，在诊断、随诊和疗效评价等方面起着决定性作用外，其他妇科恶性肿瘤目前还缺乏敏感、有效的肿瘤标志物。鳞状细胞癌肿瘤相关抗原(squamouscell carcinoma tumor associated antigen，SCC)是宫颈鳞癌的血清标志物。尽管治疗前的SCC水平高低与宫颈鳞癌的肿瘤大小、宫颈浸润程度、有无淋巴结转移有关。但是，因为在早期宫颈癌SCC的敏感性相对较差，所以不能用于宫颈癌的筛查和早期诊断。CA125是诊断卵巢癌的主要肿瘤标志物，在临床症状明显的卵巢癌患者中，85%以上会有血清CA125的升高(>35kU/L)，在FIGO期的卵巢癌患者中90%以上会有血清CA125的升高并且与分期呈相关性，但是在早期卵巢癌CA125升高者仅占50%。如果将血清CA125作为初筛手段，一部分早期患者势必会漏诊，对于早期卵巢癌诊断敏感性较低一直是制约CA125作为一线筛查手段主要的因素。近年来新发现的一些肿瘤标志物在卵巢癌的早期诊断中显示出较好的前景，如血浆溶血磷脂酸(plasma lysophosphatidic acid，LPA)，肿瘤相关的半乳糖转移酶，免疫反应性抑制素C，癌胚抗原(CEA)，人附睾蛋白4(HE4)以及CA724等。新近研究发现，CA125，HE4，CEA和VCAM1多种标志物联合检测可明显提高卵巢癌的早期诊断率，敏感性为86%，特异性达93%。随着基础医学的发展和转化医学的渗入，基因组学，蛋白质组学和MicroRNA等技术不断用于卵巢癌的肿瘤标志物研究，血浆中游离DNA等位基因失衡和CA125联合检测，外周血中的游离细胞核和线粒体DNA水平等方法用于卵巢癌的筛查和早期诊断等研究也在进行中。我们期待着能发现更为敏感，更特异的卵巢癌肿瘤标志物并应用于临床。


3、应用敏感的影像学诊断技术
随着影像诊断技术的发展，分子影像诊断，代谢影像诊断等技术将不断用于临床，为妇科恶性肿瘤的早期诊断提供更为准确的手段。传统的超声检查显示早期子宫内膜的图像为子宫内膜明显增厚或为不规则团状，与肌层界限不清，而经阴道彩色普勒检查对子宫内膜癌早期诊断会更有帮助。彩色多普勒检查能显示绝大多数内膜癌周边或内部可见彩色血流，其频谱表现为舒张期血流丰富，呈低阻力型，因此优于普通超声。病灶内RI<0.40，提示为恶性病变；RI在0.4~0.5提示为可疑病变。MRI对于子宫内膜癌的早期病变的诊断明显优于超声，而且能判断有无层浸润，但是价格昂贵不适于筛查。与传统的影像学诊断方法如超声、CT和MRI相比，正电子发射体层显像( positron emission tomography，PET)对恶性肿瘤的诊断更为准确。PET检查除了能显示组织器官的形态外，还能够反应组织的糖摄取和利用率，被称为-活体生化显像。目前临床上，PET检查是诊断复发卵巢癌最为有效的方法，但由于PET检查价格昂贵，目前还不能用于其他妇科恶性肿瘤的常规检查。若能对妇科恶性肿瘤的高危人群和可疑患妇科恶性肿瘤的妇女进行PET检查，有可能会提高妇科肿瘤的早期诊断率。PET-CT和PET-MRI联合检查的前景看好，PET显示组织代谢活性，CT、MRI提示解剖信息，因而PET-CT、PET MRI对于肿瘤鉴别和定位诊断有更加明显的优势，假阳性率和假阴性率均较低。PET-CT、PET-MRI检查促进了临床PET的发展，弥补了形态学影像技术及单独PET的不足，在腹腔、盆腔恶性病变诊断中优越性更为明显。希望这些新的影像诊断技术为妇科恶性肿瘤的早期诊断带来突破性进展。

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