套细胞淋巴瘤诊疗指南（2015 最新版）

阳光56

套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。预后差，标准治疗方案化疗后缓解时间短，中位总生存期 4-5 年。 最近美国内布拉斯加大学医学中心 Vose JM 根据最新的诊断、危险分层和治疗更新了套细胞淋巴瘤治疗指南，并发表在 Am J Hematol 杂志上。 修正的欧美淋巴瘤分类（REAL）和 WTO 将 MCL 归类为特殊类型的淋巴瘤，具有高度侵袭性。MCL 占美国所有淋巴瘤的 4%，占欧洲地区所有淋巴瘤的 7-9%。 MCL 中位发病年龄 60 岁，男女发病比例 2:1。多数患者确诊时一般已处于疾病的 II/III 期，临床可见瘤细胞已累及外周血、骨髓、淋巴结及脾脏。80% 患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。 MCL 患者可出现全血细胞减少或类似白血病细胞广泛浸润的表现。累及外周血时，大多数可通过流式细胞学检测。其它结外累及部位包括胃肠道、肝脏、咽淋巴环。另外，还包括皮肤、泪腺和中枢神经系统。 MCL 诊断 MCL 诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变—小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL 四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。 典型的免疫表型 CD20+, CD5+，98%MCL 中细胞周期蛋白 D1 阳性表达，而 CD10、Bcl6 通常为阴性，大多数 MCL 患者中还可见染色体易位 t（11；14），导致 Cyclin D1 过度表达。伴细胞周期蛋白 D1 阴性表达的 MCL 罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白 D2 或 D3。 转录因子 SOX11 已作为不表达或低表达 SOX11 惰性 MCL 疾病进展的诊断标志。另外，Ki-67 增殖指标或 P53 突变、染色体 P16 缺失，这些生物学特点与侵袭性 MCL 密切相关，例如母细胞型 MCL。最近更新了早期 MCL 分子学发病与进展的模型，额外增加了一些突变染色体并强调了 SOX11 在 MCL 中的意义。 MCL 分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶（LDH）、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表现。 MCL 患者中，PET-CT 所见受累部位标准吸收值 (SUV’s) 通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高 Ki-67 表达。根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期（III 期或 IV 期）。 MCL 预后危险分层 最新的套细胞淋巴瘤预后指数（MIPI），年龄、ECOG 评分、LDH、初诊时白细胞计数（表一），这些独立的预后因素可影响总生存期。MIPI 将这些因素作为连续的参数，每个危险因素划分为 0-3 分，最高 11 分。 低危组 0-3 分，中位总生存期（OS）不超过 5 年。中危组 4-5 分，中位 OS 为 51 个月。高危组 6-11 分，中位 OS 为 29 个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于 Ki-67 增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。 表 1. 改进的套细胞淋巴瘤预后指数（MIPI） 得分        年龄（岁）        ECOG 体能状态 LDH/ULN LDH        白细胞（×109/L） 0        < 50        0-1        < 0.67        < 6.700 1        50-59        ——        0.67 – 0.99        6.700 – 9.999 2        60-69        2-4 1.00 – 1.49        1.0 – 14.999 3        ≥ 70        ——        ≥ 1.50        ≥ 15.00 通过甲醛固定石蜡包埋组织方法，提取最小量的 DNA 基因进行研究。采取定量逆转录 - 聚合酶链反应（qRT-PCR）为基础的测试的方法检测 73 名 MCL 患者，确定了 5 个可预测生存期的基因，包括 RAN，MYC，TNFRSF10B，POLE2，SLC29A2，但还需进一步证实。 根据危险分层治疗 MCL 对各种初始治疗方案均有响应，但常规化疗方案诱导缓解间期短。标准化疗方案的中位缓解时间为 1.5-3 年，中位 OS 为 3-6 年，但也要依据患者疾病进展情况而定。由于 MCL 较为罕见，尚无大量的随机试验及足够数据，治疗方案的选择仅能依靠较小的 II 期回顾性对照研究。 无症状的 MIPI 分期低危或老年 MCL 患者初始治疗方案选择 鉴于 MCL 不良预后及最佳治疗方案的欠缺，无症状、MIPI 分期低危组及老年 MCL 患者考虑采取「观察等待」策略。威尔康奈尔医学中心纳入 97 名 MCL 患者，其中 31 名（32%）患者初诊时采取观察策略。 「观察等待」组中 46%MIPI 分期低危患者相比于初始接受治疗中 32%MIPI 分期低危患者，「观察等待」组的中位观察时间为 12 个月（范围 4-128 个月）。当观察等待组患者需要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松（CHOP）联合化疗，约占 55%。接受单药利妥昔单抗治疗占 13%。另外，有 5 名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。 当无症状的老年 MCL 患者出现临床症状需要接受治疗时，大量的试验方案可供选择。过去，最普遍应用的主要是以蒽环类为基础的方案，如 CHOP。 过去的十年中，利妥昔单抗也加入 CHOP 方案中（R-CHOP），并应用于 MCL 患者中。第一个将 R-CHOP 方案用于 40 名未接受过治疗的 MCL 患者中，R-CHOP 总响应率（ORR）为 96%，包括完全缓解（CR）率为 48%。 尽管 36% 的患者达分子学上 CR，但达到分子学 CR（16.5 个月）与未达分子学 CR（18.8 个月）患者的中位无病进展生存期（PFS）无差异。 德国高度恶性淋巴瘤研究组通过随机试验比较 CHOP 与 R-CHOP 的疗效，得到了相似的结果。该试验结果显示 R-CHOP 组 ORR 高于 CHOP 组 (94% vs.75%) ，同样 CR 率高于 CHOP 组 (34% vs.7%) 。但并没有将这些数据转换为 PFS 或 OS。 一些临床试验尝试一线治疗方案中加入新药治疗复发 MCL，如 R-CHOP + 硼替佐米。R-CHOP 方案与硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、强的松（VR-CAP）联合方案临床 III 期试验结果显示，R-CHOP 的 PFS 较 VR-CAP 明显提高 59%（24.7 个月 vs 14.4 个月），R-CHOP 组中位 OS 为 56.3%。VR-CAP 方案用于不适宜移植和早期存在外周神经病变患者。 嘌呤类似物可应用于老年 MCL 患者。单用氟达拉滨 ORR< 40%，联合环磷酰胺和利妥昔单抗后，总响应率接近 60%。最近，一项来自德国的大型随机试验结果显示，老年 MCL 患者应用 R-CHOP  方案疗效优于 R-FC 方案，P-CHOP 方案 4 年 OS 为 65%，而 P-FC 仅为 50%。 另外，该试验中心又进行了一项关于 MCL 经 R-CHOP 治疗后，对比利妥昔单抗与干扰素维持治疗疗效，结果显示利妥昔单抗组疗效明显提高，4 年 OS 为 87%，证实利妥昔单抗有助于延长 MCL 患者 PFS 时间。 另外，苯达莫司汀也在 MCL 患者中显示了较好的活性作用。欧洲进行了一项关于 R-CHOP 与 R- 苯达莫司汀（BR）应用于不同淋巴瘤疗效的随机对照试验，结果显示 MCL 患者中两者疗效相似（BR：89%，R-CHOP：95%）。但 BR 组有更低的疾病进展率（BR：42%，R-CHOP：63%）。另外，BR 组血液学不良事件、脱发发生率更低。 利妥昔单抗维持（MR）治疗已被证实可延长缓解期的 PFS。3 个临床随机对照试验的荟萃分析结果显示，434 名 MCL 患者接受 MR 后，PFS 明显提高，感染发生率与未接受 MR 患者无统计学差异。 推荐：无症状老年或 MIPI 分期低危患者可选择「观察等待」策略。当患者出现临床症状，一线治疗方案包括 R-CHOP(+/- 利妥昔单抗维持治疗)、BR，或接受临床试验的治疗方案。 有症状的年轻 MCL 患者初始治疗方案 一些研究显示，年轻的 MCL 患者应接受高强度化疗方案，可能有利于提高预后。其中来自欧洲 MCL 工作组的人员，评估了年龄 <65 岁 MCL 患者自体干细胞移植（ASCT）与干扰素维持治疗疗效，患者诱导化疗后随机接受清髓性 ASCT 或干扰素，结果显示 ASCT 组患者 PFS 明显高于干扰素组。 同样，其它单臂试验和回顾性研究均证实年轻患者诱导方案中包含大剂量阿糖胞苷可提高生存率，如超分割环磷酰胺、长春新碱，阿霉素联合地塞米松 （HyperCVAD+/- 利妥昔单抗）与大剂量阿糖胞苷 / 甲氨喋呤交替应用。 利妥昔单抗 -HyperCVAD（R-HyperCVAD）与大剂量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤交替应用 6-8 个周期，不仅使 CR 率达到 87%，而且 7 年生存率可达 52%、OS 达 68%。多中心试验研究该诱导方案发现有类似的 ORR（88%）和 CR 率（58%），但有 87% 的患者易并发 IV 级血液学毒性反应。 回顾性研究结果显示 R-HyperCVAD 诱导化疗方案，达 CR1 后接受 ASCT 的效果优于 R-CHOP 诱导治疗。然而，进一步的单独队列研究结果显示，纠正 MIPI 后，两种方案疗效相似。 由于 R-HyperCVAD 与大剂量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤交替疗法的严重不良毒性反应，一些研究已尝试着减少甲氨蝶呤比例或同时减少甲氨蝶呤和阿糖胞苷比例。 来自 Geisler 等人员纳入 160 名年轻 MCL 患者，接受利妥昔单抗 +maxi-CHOP 与利妥昔单抗 + 阿糖胞苷交替使用。响应的患者接受大剂量化疗药物预处理后行 ASCT，结果显示 6 年 PFS 为 66%、OS 为 70%。与以往未接受阿糖胞苷治疗的患者比较发现，Geisler 的方案更有优势。 一项小型关于老年 MCL 诱导方案的研究中，仅应用 R–Hyper CVAD 方案诱导治疗，未接受阿糖胞苷或甲氨蝶呤，但接受利妥昔单抗维持治疗，ORR 达 77%，中位 PFS 为 37 个月。 另外一种研究方案是有症状患者接受 R-CHOP 连续三个周期，随后接受利妥昔单抗，顺铂，阿糖胞苷，地塞米松（R-DHAP）三个周期。缓解后接受自体干细胞移植。此项研究结果显示 5 年总生存率高达 75%。 CR 患者接受自体干细胞移植的价值已被几项随机试验证实。但 167 名 MCL 患者（<65 岁）回顾性分析结果显示，接受 R-HyperCVAD 或 R-CHOP 诱导缓解达 CR1 后接受自体 ASCT 患者，PFS 明显高于仅接受 R-CHOP 患者。移植前最佳诱导方案尚未定义，但认为 CR 是最主要的决定因素。移植后应用利妥昔单抗维持治疗能否提高生存率尚未清楚。 推荐：年轻有症状的 MCL 患者诱导化疗考虑接受包括 R-HyperCVAD 与高剂量阿糖胞苷（+/- 甲氨蝶呤）交替应用或是改良方案，CR1 中符合移植标准的接受 ASCT。对于不适于接受 R-HyperCVAD 的患者，改用大剂量阿糖胞苷 / 甲氨蝶呤，可能的选择方案包括 R-CHOP、 R-CHOP 与 RDHAP 交替、R- 苯达莫司汀。如果情况允许，达 CR1 后年轻患者同样应优先考虑移植。 复发 / 难治性 MCL 的治疗 对于复发无症状的 MCL 患者，「观察等待」可能成为一部分惰性 MCL  复发患者的首选。一旦出现临床症状有多种方案可供选择，苯达莫司汀 + 利妥昔单抗（BR）已在 MCL 复发患者中进行了研究，II 阶段的研究结果显示 63 名复发 / 难治性 MCL 接受 BR 方案后，其中 ORR 为 90%、CR 为 60%，以及中位 PFS 达 30 个月。 另外，BR 联合阿糖胞苷（R-BAC）用于复发 / 难治性 MCL，ORR 高达 80%，CR 达 70%，但该方案易并发血细胞明显减少的副作用。 由于 MCL 对很多淋巴瘤标准挽救性治疗方案疗效都很差，新颖的治疗方案转向针对已知信号通路的靶向药物。第一个研究的药物是蛋白酶体抑制剂—硼替佐米，硼替佐米作为单药治疗 MCL，其 ORR 为 30-40%。 一项大型 II 期试验研究结果显示，接受硼替佐米的 141 名复发 / 难治性 MCL 患者，ORR 为 33%，CR 为 8%。进一步的随访显示，中位疾病进展时间为 6.7 个月，中位 OS 为 23.5 个月。现硼替佐米已尝试联合其它制剂，如苯达莫司汀和利妥昔单抗组成 BVR 方案，该方案 ORR 达 71%。 P13K/Akt/m TOR 信号通路参与 MCL 发病过程，因此选择 mTOR 抑制剂—替西罗莫司用于复发 / 难治性 MCL 患者，II 期的研究结果证实替西罗莫司在复发 / 难治性 MCL 患者中显示了中等的活性，ORR 达 44%。 III 期研究中，162 名复发 / 难治性 MCL 患者，接受大剂量替西罗莫司（175 mg/75 m2）的 ORR 为 22%，PFS 为 4.8 个月。其它的 TOR 抑制剂，如依维莫司，在 MCL 患者中也显示了一定的活性作用。 免疫抑制剂—来那度胺在 MCL 患者中同样显示了一定的疗效，Zinzani 等 II 期试验研究结果显示，接受来那度胺的 39 名 MCL 患者，ORR 为 41%。更大型的试验研究单药来那度胺用于 134 名复发 MCL 患者中，ORR 为 28%，CR 率为 7.5%。 此项研究结果促使 FDA 批准来那度胺可用于硼替佐米治疗失败的复发 MCL 患者。来那度胺同样可联合利妥昔单抗。Wang 等对此联合方案进行了研究，52 名复发 MCL 患者接受该方案，ORR 为 58%，CR 为 33%，且耐受性良好。 最近，FDA 批准布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂—Ibruitinib 可用于复发 MCL 患者。一项关于 Ibruitinib 疗效的研究中，纳入的 111 名复发 MCL 患者 ORR 为 68%，CR 率为 21%，这些结果与复发后是否接受过硼替佐米治疗无关。B 细胞受体信号通路靶向 PI3K 抑制剂（GS-1101, Idelalisib）在 38 名复发 MCL 患者中以显示一定的疗效，其 ORR 为 48%。 由于数据不足，MCL 缺少放射治疗的标准。但通过放射免疫治疗（RIT）复发 MCL 后，其 ORR 可达 31%。当免疫化学疗法后，接受 RIT 巩固治疗可提高患者的响应率。 对于 MCL 复发患者，大剂量化疗加 ASCT 与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性。但来自 CIBMTR 数据的分析显示，159 名接受自体移植的复发 MCL 患者，5 年 OS 为 44%；99 名接受异基因移植的患者，5 年 OS 为 32%。 符合移植标准的复发 MCL 患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效，CR2 患者可考虑接受 ASCT。异基因造血干细胞移植认为是晚期 MCL 患者唯一潜在的治疗方法。Tam 等的研究结果显示，35 名复发 MCL 患者给予低强度预处理后接受异基因造血干细胞移植，中位随访 56 个月，6 年 PFS 为 46%，6 年 OS 为 53%。 虽然复发患者很少接受异基因移植，其短期内发生移植物抗宿主病和感染性并发症的风险高，但与自体移植相比，可明显改善长期预后。 推荐：个人认为复发 MCL 患者首选 ibrutinib，早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择苯达莫司汀 / 利妥昔单抗。其它的方案包括含有硼替佐米或来那度胺或临床试验药物的方案。如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准，可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植。

xiaofeng

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